Дарунавир

Химическое название

(3R,3aS,6aR)-Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил-N-[(1S,2R)-1-бензил-2-гидрокси-3-(N¹-изобутилсульфаниламидо)пропил]карбамат

Химические свойства

Дарунавир — антиретровирусное средство, обычно применяется в комбинации с другими препаратами. Вещество находится в списке основных лекарственных средств, рекомендованных Всемирной Организацией Здравоохранения.

Формула химического соединения — C27H37N3O7S. Молекулярная масса = 547,665 грамм на моль. В лекарственных препаратах находится в форме дарунавира этанолата.

Фармакологическое действие

Противовирусное, ингибитор ВИЧ-протеазы.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Дарунавир (Darunavir) — селективный ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1). Угнетает процессы димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека. Вещество не позволяет расщепиться полипротеинам Gag-Pol ВИЧ в зараженных клетках, что препятствует образованию полноценных частиц вируса. У препарата достаточно плотная связь с протеазой ВИЧ-1, вещество устойчиво к мутациям, вызывающим привыкание к такого рода препаратам. Вещество не влияет ни на одну из 13 клеточных протеаз организма человека.

После приема препаратов Дарунавира, их концентрация в плазме крови выше у ВИЧ-инфицированных больных. Это связано с тем, что у инфицированных выше концентрации α1-кислого гликопротеина. Поэтому преобладающее количестве препарата связывается с α1-кислым гликопротеином плазмы.

Метаболизм средства протекает в тканях печени, главным образом, с помощью изоферментов CYP3А. При сочетанном приеме с ритонавиром, который ингибирует CYP3A, концентрация препарата значительно повышается.

Таблетки Дарунавира быстро усваиваются. При сочетании с ритонавиром максимальная плазменная концентрация наблюдается через 2,5-4 часа. При однократном приеме таблеток Дарунавир 600 мг абсолютная биологическая доступность составляет порядка 38% и увеличивается до 82% после приеме ритонавира (200 мг в день, за 2 приема). При приеме с ритонавиром без еды биодоступность препарата на 30% ниже, чем вместе с пищей.

У препаратов высокая степень связывания с белками плазмы крови достигает порядка 95%. Вещество подвергается окислительному метаболизму, превращения протекают в печени с помощью системы ферментов P450, главным образом — CYP3A4.

При проведении комплексного лечения с участием Дарунавира порядка 80% препарата выводится с каловыми массами и мочой в виде метаболитов и порядка 35% — в неизмененном виде.

Период полувыведения составляет 15 часов (прием с ритонавиром). Клиренс после внутривенного введения 150 мг составляет 32,8 литров в час (с ритонавиром) и 5,91 л в ч при низких дозировках ритонавира.

Показания к применению

Средство назначают для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с ритонавиром и другими препаратами.

Дарунавир от коронавируса

В феврале 2020 года советник Национальной комиссии здравоохранения КНР эпидемиолог Ли Ланьцзюань сделала сенсационное заявление, что Дарунавир может быть эффективным против коронавируса COVID-19. Чиновница собиралась порекомендовать Национальной комиссии здравоохранения этот препарат в комбинации с Арбидолом (умифеновир) для лечения коронавирусной инфекции в китайских больницах. СМИ быстро подхватили эту информацию и в Китае значительно увеличился спрос на Arbidol и Darunavir.

Однако, уже в марте 2020 года компания-производитель препарата Janssen (Johnson & Johnson) опубликовала информацию о том, что лекарство не оказывает действия на вирус SARS-CoV-2. А структурные анализы подтверждают низкий уровень влияния Дарунавира на активные участки протеазы вируса. ВОЗ призывает не заниматься самолечением и использовать только проверенные препараты при терапии COVID-19.

Противопоказания

Лекарство противопоказано к приему:

• при аллергии на вещество или его групповые аналоги;
• в сочетании с препаратами клиренс которых протекает с участием изоферментом CYP3A4 и рост их концентрации в плазме крови может привести к нежелательным побочным реакциям, угрожающим жизни реакциям (астемизол, Колхицин, альфузозин, Силденафил, мидазолам, цизаприд, сертиндол и другие);
• совместно с Рифампицином, экстрактом зверобоя;
• при тяжелой печеночной недостаточности («С» по Чайлд-Пью).

Побочные действия

При проведении клинических и постмаркетинговых исследований чаще всего проявлялись:

• тошнота и понос, высыпания на коже, рвота, головные боли;
• острая почечная недостаточность, инфаркт;
• синдром восстановления иммунитета;
• остеонекроз и тромбоцитопения;
• гепатит, лихорадка.

Также при лечении средством могут проявиться:

• герпетическая инфекция, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения и анемия;
• аллергия на препарат, гипотиреоз и рост уровня гормонов щитовидной железы в крови;
• вестибулярное головокружение, стенокардия, тахикардия, синусовая брадикардия;
• липогипертрофия, липоатрофия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, высокий холестерин;
• подагра, снижение аппетита, рост или потеря веса, гипергликемия;
• покраснение глаз, сухость слизистой глаза, снижение зрения;
• остеонекроз и миалгия, спазмы мышц и судороги, артралгия, остеопороз, скелетно-мышечная скованность, скованность в суставах, артрит;
• бессонница, тревожность, депрессия, нарушения сна, кошмары по ночам, падение либидо;
• перепады настроения, спутанность сознания, беспокойство;
• боли в животе, рост активности амилазы, несварение желудка, повышенное газообразование;
• парестезия, периферическая нейропатия, заторможенность, дисгевзия, снижение концентрации внимания и памяти, сонливость, судороги, обмороки;
• приливы и рост артериального давления, одышка, кровь из носа, ринорея, ощущение кома или першения в горле;
• гастрит, панкреатит, сухость во рту, запоры, отрыжка, стоматит, хейлит, белесый налет на языке;
• гепатит, стеатоз печени, рост концентрации билирубина в крови и прочих ферментов печени;
• зуд и разные виды сыпи на коже, потливость, потеря волос, акне и сухость кожи;
• почечная недостаточность, камни в почках, билирубинурия, протеинурия, поллакиурия;
• болезненность половых органов, эректильная дисфункция;
• лихорадка, усталость и астения, недомогание и периферические отеки, озноб, боли, ксероз кожи.

Во время лечения средством наблюдалась липодистрофия. Часто комбинированная терапия от ретровирусов может вызвать перераспределение жира. Побочный эффект проявлялся в форме утраты периферического и лицевого подкожного жира, в увеличении висцерального и брюшного жира, наблюдалась гипертрофия молочных желез и накопление жира на спине.

При высокой вирусной нагрузке в пациентов часто возникает воспалительный синдром восстановления иммунитета. Воспалительные реакции на остаточные и ранее протекающие без симптомов инфекции могут сопровождаться аутоиммунными заболеваниями. Дебютирование синдрома может наблюдаться даже спустя несколько месяцев после начала лечения.

У пациентов с гемофилией бывает увеличение частоты внезапных кровотечений. Больные гепатитом С или В, коинфекциями чаще имеют рост активности ферментов печени.

Дарунавир, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Схема приема препарата внутрь должна быть согласована с лечащим врачом. Вещество всегда назначают вместе с ритонавиром в минимальной дозе 100 мг или с другими противовирусными средствами. Перспективу приема ритонавира следует рассмотреть перед началом лечения комбинацией ритонавир + дарунавир.

Если пациенты ранее не принимали ингибиторы протеазы, то рекомендуют использовать Дарунавир 800 мг один раз в день и ритонавир 100 мг, один раз в сутки.

Для инфицированных, которые ранее проходили лечение ингибиторами протеазы рекомендуется принимать 600 мг средства, дважды в сутки и 100 мг ритонавира один раз в день. Оба препарата пьют во время еды.

Современные тактики лечения ВИЧ предполагают следующие схемы с применением Дарунавира:

• Тенофовир + Ламивудин + Дарунавир + ритонавир: Ламивудин (150 мг) + тенофовир (300  мг) + дарунавир (600 мг) + ритонавир (100 мг) — утром, Ламивудин (150 мг) + дарунавир (600 мг) + ритонавир (100 мг) — вечером.
• Также эффективной является комбинация: Дарунавир 600 мг + 100 мг ритонавира + 400 мг никавира + 150 мг Ламивудина два раза в сутки.
• Также назначают следующие комбинации препаратов: Дарунавир + ритонавир + тенофовир + эмтрицитабин, Дарунавир + ритонавир + ламивудин, Дарунавир + ритонавир + ралтегравир.

Дозировка зависит от вирусной нагрузки и прочих лабораторных параметров, переносимости терапии пациентом.

Передозировка

Существуют ограниченные данные о передозировке средства при сочетании его с ритонавиром. При приеме 3,2 г вещества здоровыми добровольцами в виде р-ра или до 1,6 г в таблетированной форме с ритонавиром негативных эффектов не наблюдалось.

Специфического антидота у препарата нет. При передозировке выбирают тактику, поддерживающую основные жизненные показатели пациента. Можно промыть желудок и принять энтеросорбент. Препарат хорошо ввязывается с белками плазмы, поэтому диализ не применяют.

Взаимодействие

Учитывая тот факт, что препарат является ингибитором изофермента CYP3A, его с осторожностью назначают в сочетании с другими лекарствами, в метаболизме которых участвуют эти ферменты. Такая комбинация может привести к усилению или продлению терапевтического действия и выраженности побочных реакций.

Вещество нельзя пить одновременном с зверобоем продырявленным, это приведет к утрате противовирусной активности.

Лекарство нельзя сочетать с астемизолом, мидазоламом, пимозидом, терфенадином, триазоламом, цизапридом и алкалоидами спорыньи, дигидроэрготамином, эрготамином, метилэргометрином и Эргометрином.

Рифампицин может значительно снизить плазменную концентрацию Дарунавира и аннигилировать его терапевтический эффект.

Препарат способен влиять на уровень Варфарина в крови. Рекомендуют проверять МНО.

При параллельном приеме лопинавира + ритонавира концентрация в плазме Дарунавира увеличивается на 50%, концентрация лопинавира снижается на 20% (без ритонавира), и при сочетании с Дарунавиром, ритонавиром — увеличивается на 40%. Такие комбинации не используют во время лечения.

Препарат в сочетании с ритонавиром способен приводит к росту плазменного уровня Лидокаина (системное применение), бепридила, флекаинида, Амиодарона и Хинидина, Пропафенона. Лечение проводят с особой осторожностью.

Лекарство вызывает 77% рост плазменной концентрации Дигоксина. Рекомендуют скорректировать дозировку.

Средство не сочетают с фенитоином, Фенобарбиталом и Карбамазепином. Дозировку карбамазепина рекомендуют снизить на 25-50%.

Лекарство увеличивает концентрацию нейролептиков в крови. Необходимо снизить дозировку антипсихотических средств.

При сочетанном приеме Дарунавира (с ритонавиром) с дезипрамином и тразодоном может произойти увеличение плазменной концентрации последних. Это приведет к развитию тошноты, низкому АД, обмороку и головокружению.

Рекомендуют соблюдать особую осторожность при лечении Дексаметазоном.

Сочетанный прием препарата и бета-адреноблокаторов приведет к повышению их концентрации в плазме крови. Рекомендуют снизить дозировку бета-адреноблокаторов.

Мидазолам, вводимый парентерально при лечении Дарунавиром, может привести к угнетению дыхания и сильному седативному эффекту. Рекомендуют скорректировать дозировку мидазолама, противовирусное лекарство нельзя пить одновременно с его таблетированной формой.

Тщательного контроля требует комбинация препарата с блокаторами кальциевых каналов, Нифедипином, Фелодипином, никардипином.

При лечении пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Кларитромицин, рекомендуют снизить его суточную дозировку.

Сочетанный прием ингаляционного флутиказона пропионата и Дарунавира в комбинации с ритонавиром может привести к росту концентрации флутиказона. Такого рода лек. взаимодействие возможно и при использовании других ГКС, метаболизирующихся CYP3A4 (будезонид). Кортикостероиды лучше заменить (к примеру на беклометазон).

Как известно, ферменты CYP3A4 принимают активное участие в метаболизме статинов — Симвастатина, Ловастатина, Розувастатина. Поэтому их плазменные концентрации будут значительно увеличиваться при сочетании в Дарунавиром-ритонавиром. Такой комбинации лучше избежать.

С особой осторожностью сочетают Аторвастатин с Дарунавиром. Лечение начинают с дозировки 10 мг, один раз в день, дозу повышают постепенно, следят за состоянием пациента.

Вещество увеличивает концентрацию Правастатина в крови. Врачи рекомендуют соблюдать особую осторожность.

Сочетанный прием средства с иммунодепрессантами может привести к снижению их эффективности и концентрации, речь идет о Циклоспорине, Такролимусе, сиролимусе.

Лучше не сочетать Итраконазол и Кетоконазол с Дарунавиром. Допускается прием не более 200 мг этих препаратов. Следует избегать комбинации противовирусных средств с вориконазолом.

Во время лечения пациента метадоном рекомендуют внимательно следить за состоянием больного, может потребоваться коррекция поддерживающей терапии. Хотя, клинически значимого влияния противовирусного средства на метадон не выявлено (снижение плазменного уровня на 16% не влияет).

Во время лечения препаратом рекомендуют использовать негормональные, альтернативные методы контрацепции. В связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола снижается на 44%, а норэтистерона — на 14%.

При необходимости лечения пациентов, принимающих Дарунавир вместе с Силденафилом, тадалафилом или варденафилом разовые дозировки препаратов не должны превышать 25 мг (2 суток), 10 мг (72 часа) и 2,5 мг (72 часа) соответственно.

Сочетанный прием Рифабутина с Дарунавира (150 мг раз в 48 часов и 1200 мг в день) приводит к росту концентрации Дарунавира в плазме на 57%. Рекомендуют снизить дозировку рифабутина на 75%, внимательно следить за частотой появления побочных реакций.

Сочетание препарата с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, сертралином и пароксетином приводит к изменениям плазменных концентраций лекарств. Необходимо осторожно подбирать дозировки антидепрессантов, следить за выраженностью антидепрессивного эффекта.

Условия продажи

Лекарство отпускают по рецепту.

Особые указания

Осторожно лекарство принимают при почечной недостаточности, аллергии на сульфонамиды.

Мало данных о лечении больных старше 65 лет, у них чаще может быть выявлена дисфункция печени, сопутствующие заболевания.

При комбинированном лечении увеличение дозы ритонавира на вызывает значительного роста концентрации Дарунавира

Так как почки практически не принимают участия в выведении препарата и его метаболитов, то при почечной недостаточности общий клиренс не меняется.

Аналоги Питавастатина

Аналоги-синонимы препарата, его торговые названия в РФ: Презиста, Кемерувир, Дарунавир-ТЛ, Дарунавир Канон, Дарунавира этанолат и Дарунавир-Нанолек.

Также лекарство выпускают в форме таблеток: Prezcobix и Prezista.

Отзывы

Отзывы пациентов:

• «… Принимают Дарунавир уже много лет. В основном меня беспокоила сыпь и аллергия на препарат. Нагрузка сейчас маленькая, хотя и до этого была не большой. В целом такая терапия меня устраивает«.
• «… Пил лекарство три года. Мне этот препарат очень хорошо подошел. Клетки именно на нем поднялись иммунные показатели. Побочных реакций не заметил вовсе. Единственное что — не нравилось, что его с едой надо пить«.
• «… Пью в комбинации с Ритонавиром и Комбинавиром ее уже 1,5 года. Первые недели кружилась голова, тошнило и я была заторможенной. На 16 день состояние улучшилось, но меня стошнило. Мне порекомендовали на диете сидеть, но я не соблюдала ее. Биохимия крови пока в норме. Сейчас ощущаю себя отлично и вполне здоровым человеком«.

Цена Дарунавира

Купить Дарунавир в Москве можно по цене порядка 11300 рублей за 30 таблеток препарата Презиста, дозировкой 800 мг. Цена на препарат в Спб составляет от 14000 рублей за 30 таблеток в пленочной оболочке по 0,8 г. Стоимость Darunavir в других регионах колеблется от 12 до 16 тыс. рублей, в зависимости от дозировки и количества таблеток.

Комментарии