Лопинавир + Ритонавир

Химическое название

Лопинавир: (2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetamido]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]-3-methyl-2-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)butanamide.

Ритонавир: 1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[(2S)-3-methyl-2-{[methyl({[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl})carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate.

Химические свойства

Комбинированное противовирусное лекарство, ингибитор протеазы.

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

В комбинации двух веществ Лопинавир выполняет роль ингибитора ВИЧ-2 и ВИЧ-1 протеазы. Является главным противовирусным компонентом в данном сочетании. Синтез белков вируса становится более невозможным, что приводит к образованию крайне незрелого вируса, который не может инфицировать живые клетки.

Ритонавир  — это ингибитор аспартилпротеаз вируса, достаточно активный пептидомиметик. Угнетение специфических ВИЧ-протеаз предотвращает расщепление связи между группоспецифичным антигеном и полимеразой полипротеина. Это приводит к развитию незрелых и неопасных вирусов. Вещество очень активно по отношению к ВИЧ-протеазе и практически неактивно по отношению к этому ферменту у человека.

Также Ритонавир угнетает процессы метаболизма Лопинавира в печеночной ткани и это приводит к повышения плазменной концентрации последнего.

Тщательно изучались процессы развития привыкания (резистентности) вируса к данной лекарственной комбинации. Учитывали данные, как от пациентов и ранее получавших антиретровирусную терапию, так и проходивших лечение впервые, в том числе и из группы ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека.

У детей и взрослых, которые подвергаются антиретровирусной терапии впервые на было выявлено ни одной мутации, развития резистентности или пониженной чувствительности к лечению. Во второй фазе исследований был обнаружен определенный процент мутаций, повышающих вирусную нагрузку и снижающих чувствительность организма к лекарству. Число таких пациентов было выше среди тех, кто ранее уже лечился от ретровируса.

Фармакокинетика

Процессы метаболизма Ритонавира и Лопинавира были изучены у ВИЧ-инфицированных и здоровых пациентов, однако каких-либо различий у разных групп выявлено не было. После проникновения в организм вещество Лопинавир полностью подвергается метаболизму с помощью изофермента CYP3A. Ритонавир же в свою очередь подавляет этот процесс и повышает плазменную концентрацию Лопинавира.

После применения лекарства в дозировке 0,4 г Лопинавира на 0,1 г Ритонавира дважды в день, концентрации первого в плазме крови были выше у пациентов с ВИЧ в 15 раз, чем концентрация второго вещества. Концентрация же Ритонавира в крови была менее 7% по сравнению с приемом 0,6 г дважды в день. Был сделан вывод, что основную противовирусную активность в такой комбинации лек. средств проявляет Лопинавир.

У пациентов, получающих 400 мг Лопинавира и 100 мг Ритонавира равновесная плазменная концентрация достигалась через 3 недели и составляла 11 мкг на мл, максимальная концентрация достигается через 4 часа. Средняя плазменная концентрация — 7,1±2,9 мкг на кл наблюдается утром перед приемом лекарства.

Прием пищи практически не влияет на фармакокинетические показатели препарата. Жирная еда немного замедляет всасывание из пищеварительного тракта, но это не существенно. Лопинавир практически полностью, на 99% связывается с плазменными белками, с альбуминами и альфа₁-кислым гликопротеином.

Сперва Лопинавир проходит процессы окисления с помощью системы цитохрома Р450 гепатоцитов и изофермента CYP3A. Ритонавир же, в свою очередь препятствует этому процессу, что приводит к значительному росту концентрации Лопинавира в крови. У вещества есть порядка 13 окислительных метаболитов, в основном 4-гидроксиметаболитные изомерные пары и 4-оксометаболиты. Через 10-14 дней приема препарата, его равновесная концентрация стабилизируется и снижается.

После применения комбинации Ритонавир и Лопинавир (100 на 400 мг) однократно, спустя неделю порядка 10% принятой дозы можно обнаружить в моче и около 85% в кале. При постоянном приеме лек. средства менее 3% препарата выделяется почками в неизменном виде.

Показания к применению

Данную комбинацию действующих веществ назначают для лечения ВИЧ у детей от 3 лет и взрослых пациентов.

Противопоказания

Lopinavir and Ritonavir нельзя назначать:

• при аллергии на эти вещества по отдельности и в сочетании;
• пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью;
• при сочетании с препаратами, метаболизм которых зависит от изофермента СУРЗА;
• в таблетированной форме — до 3 лет.

Осторожность рекомендуют соблюдать:

• при вирусном гепатите С и В;
• пациентам с циррозом печени;
• при умеренной и легкой печеночной недостаточности;
• у больных с высокой активностью печеночных ферментов;
• при панкреатите;
• больным с гемофилией В и А;
• при дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии.

Побочные действия

Комбинация лекарств Лопинавир + Ритонавир у взрослых пациентов может вызвать:

• тошноту, диарею, гиперхолестеринемию, рвоту, гипертриглицеридемию, аллергические реакции, крапивницу и отек Квинке;
• боли в эпигастральной области, гепатомегалию, метеоризм, геморрой, гепатит и вздутие живота, холангит, стеатоз печени;
• астению и слабость;
• меноррагии, эректильную дисфункцию, аменорею, лейкопению, анемию;
• артериальную гипертензию, ночная потливость, сыпь на коже, зуд;
• нарушения зрения, головокружение, шум в ушах;
• головные боли вплоть до мигреней, периферическую нейропатию, нейропатию, бессонницу, головокружение, высокую тревожность;
• гиперхолестеринемию, потерю массы тела, отсутствие аппетита, диабет, лимфаденопатию;
• почечную недостаточность, нефрит и гематурию;
• инфекции нижних и верхних дыхательных путей, жировой клетчатки и кожи, фурункулез, целлюлит, фолликулит, остеонекроз (очень редко);
• рост уровня мочевой кислоты, амилазы, концентрации глюкозы, триглицеридов, билирубина, липазы.

У больных, начинающих терапию при выраженном тяжелом иммунодефиците в начале лечения могут возникать воспалительные реакции на инфекции, которые давно есть в организме, но иммунитет с ними не боролся. Такое явление называют синдромом восстановления иммунитета.

Инструкция по применению Лопинавир + Ритонавир (Способ и дозировка)

Следуя инструкции по применению, таблетки принимают внутрь, запивают водой, прием не зависит от пищи. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать.

Стандартная терапия:

• 0,2 г Лопинавира (400 мг в сутки) и 50 мг Ритонавира (дозировка Ритонавира 100 мг в сутки) дважды в день;
• 0,8 г и 0,2 г соответственно, один раз в день для пациентов, у которых наблюдается не более двух мутаций, ассоциированных с развитием привыкания к Лопинавиру.

Передозировка

На данный момент случаи передозировки лекарством случались редко. У препарата нет специфического антидота.

Лечение обычно состоит в поддержании работы организма, контроле важных жизненных показателей и наблюдении за состоянием больного. Если лекарство еще не успело раствориться в пищеварительном тракте рекомендуется промыть желудок и выпить Активированный уголь. У данной комбинации препаратом высокая степень связи с  белками крови, поэтому диализ не применяется.

Взаимодействие

Комбинация Ритонавир и Лопинавир — сильный ингибитор CYP3A и это следует учитывать при сочетании препарата с другими лек. средствами. Осторожность нужно соблюдать при одновременном приеме дигидропиридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, иммунодепрессантов, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5), плазменная концентрация таких препаратов значительно увеличится, а побочные и терапевтические действия усилятся и продлятся.

Лекарство нельзя сочетать с триазоламом, блонансерином, астемизолом, мидазоламом, терфенадином, цизапридом, Силденафилом и салметеролом.

Также в список противопоказанной комбинации входит: вориконазол, эрготамин, метилэргометрин, алкалоиды спорыньи, варденафил, фосампренавир, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, Симвастатин, Ловастатин, алфузозин, Амиодарон и фузидиевая кислота.

Препарат не используют вместе с боцепревиром, препаратами зверобоя, Рифампицином.

Лекарство нельзя пить один раз в день, если вы параллельно принимаете Карбамазепин, фенитоин, Фенобарбитал, эфавиренз, ампренавир, невирапин или нелфинавир.

Препараты для лечения ВИЧ

Рекомендуют пить таблетки за час до или через 2 часа после еды при лечении комбинацией диданозин, Ритонавир и Лопинавир.

С особой осторожностью сочетают данную комбинацию препаратов с тенофовиром. Существует риск развития побочных реакций от тенофовира.

С сочетании в прочими НИОТ значительно возрастает вероятность возникновения миалгии, миозита, рабдомиолиза.

Лопинавир/Ритонавир при сочетании с невирапином нельзя принимать один раз в день. Также может возникнуть необходимость повышения дозировки Ритонавира и Лопинавира до 125 и 500 мг соответственно.

Противопоказано принимать комбинированное лек. средство в сочетании с эфавирензом, ампренавиром или с невирапином один раз в сутки.

Делавирдин увеличивает плазменную концентрацию Лопинавира.

Лопинавир/Ритонавир при сочетании с индинавиром или саквинавиром рекомендуют принимать два раза в день по 400 и 100 мг, при этом дозировка индинавира или саквинавира должна быть снижена.

Комбинированное средство нельзя сочетать с нелфинавиром при режиме приема один раз в день.

Противопоказано принимать комбинацию лекарств: типранавир и лопинавир/ритонавир с дополнительной дозой ритонавира.

Лекарства от гепатита С

Противопоказано использовать сочетание Лопинавир, Ритонавир и боцепревир.

При одновременном приеме препаратов с телапревиром снижается равновесная концентрация последнего.

Другие препараты

Лекарство может вызвать рост концентрации фентанила в плазме крови. Необходимо внимательно следить за дыхательной функцией пациента.

Препарат увеличивает концентрацию Лидокаина, бепридила и Хинидина, лучшие избегать таких комбинаций.

С особой осторожностью сочетают лекарства с антиаритмическим Дигоксином.

Концентрация Хинидина, Эритромицина, фенирамина и Кларитромицина может повыситься и привести к удлинению интервала QT и побочным реакция со стороны сердца.

При сочетании средства с противоопухолевыми препаратами, нилотинибом, дазатинибом, винбластином и Винкристином может наблюдаться рост их концентрации, побочные эффекты от противоопухолевых средств.

Лекарства влияют на концентрацию антикоагулянтов Варфарина и ривароксабана в крови.

Настоятельно рекомендуется скорректировать дозировку или вовсе заменить антидепрессанты тразодон и бупропион при лечении с помощью Лопинавира + Ритонавира.

Как известно, противосудорожные препараты тоже в состоянии индуцировать CYP3A4. В связи с этим противопоказано сочетать Лопинавир с Фенобарбиталом, Карбамазепином и фенитоином.

Комбинация веществ Лопинавир и Ритонавир способна снизить концентрацию Ламотриджина и вальпроевой кислоты вполовину.

Нельзя сочетать лекарства с противогрибковыми средствами — Кетоконазол и Итраконазол, особенно в дозировке более 0,2 г в сутки.

Лекарство влияет на дозировку Колхицина, Кларитромицина, маравирока, Рифабутина.

Если необходимо сочетать Лопинавир, Ритонавир и Рифампицин, то прием противовирусных средств начинают с дозировки 400, 100 мг дважды в сутки за 10 дней, при этом постепенно повышая дозировку. Рекомендуют следить за работой печени.

Во время лечения может потребоваться увеличение дозировки атоваквона.

С осторожностью препарат сочетают к системными глюкокортикостероидами. Лекарство увеличивается сывороточную концентрацию Нифедипина, Фелодипина, никардипина и других блокаторов кальциевых каналов.

Сочетанный прием лекарственной комбинации с Силденафилом и тадалафилом приведет с развитию нежелательных побочных реакций, длительной эрекции и пониженному артериальному давлению. С варденафилом препарат сочетать нельзя.

С осторожностью сочетают лекарство с Ловастатином и Симвастатином.

При параллельном лечении пациента иммунодепрессантами, например Такролимусом, Циклоспорином и сиролимусом рекомендуют чаще контролировать концентрацию этих препаратов, пока они не стабилизируются.

Лопинавир/Ритонавир сильно снижают концентрации в плазме метадона.

Лекарство может повлиять на концентрацию этинилэстрадиола в виде таблеток, что снизит контрацептивный эффект. Нужно использовать альтернативные методы контрацепции.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Таблетки хранят при температуре от 15 до 30 градусов, вдали от детей.

Особые указания

Во время лечения комбинированным средством Лопинавир + Ритонавир иногда наблюдается перераспределение жировой ткани и нарушения метаболизма. Такое явление чаще всего наблюдается в старшей возрастной группе, при продолжительном лечении. Необходимым является определить сывороточную концентрацию глюкозы и липидов крови у пациента натощак. Лечение проводят в зависимости от клинической картины.

При гемофилии А и В может усилится кровоточивость, развиться гемартроз и подкожные гематомы. Возможно применение дополнительных факторов VIII.

Иногда при лечении данной комбинацией лек. средств, примерно у 20% пациентов наступает синдром восстановления иммунитета. Так называют явление, при кортом обостряются бессимптомные или остаточные инфекции, например, вызванные микобактериями, ЦМВ. Может потребоваться дополнительное лечение и проведение обследований. Также могут возникнуть аутоиммунные заболевания.

Не была установлена безопасность лечения детей в возрасте до полугода. У пациентов, инфицированных ВИЧ от 6 месяцев до года побочные эффекты от лечения встречаются не чаще, чем у взрослых. В детском возрасте нельзя использовать данную комбинацию лек. средств у детей один раз в день.

Лечение коронавируса

Как только началась эпидемия COVID-19, пока она еще не переросла в пандемию, стали рассматривать разные препараты и их комбинации в качестве кандидатов для эффективного лечения заболевания. Большие надежды возлагались на сочетание препаратов Лопинавир и Ритонавир. Тем более данное лек. средство уже зарекомендовало себя при лечении MERS-CoV в лабораторных условиях и в опытах на живых клетках. Были даже практические случаи использования препарата для лечения инфицированных коронавирусом. Компьютерное моделирование также давало хорошие результаты. Лопинавир подходил для угнетения активности основной протеиназы вируса. Применение дополнительно Ритонавира также считалось необходимым, так как он значительно усиливает эффект основного антивирусного агента.

Клинические испытания, проведение в Китае показали, что препараты мало повлияли на параметры эффективности лечения по сравнению с группой пациентов, которые их не принимали. Относительно неплохие показатели были у пациентов с легкой формой заболевания.

На графике (представленном ниже) видно, что среднее время (медиана) до наступления улучшения состояния составила 16 дней. Не имело значения, лечение от коронавируса начали в первые 12 суток после проявления симптомов или позже. Время болезни никак не сокращалось. Показатели вирусной нагрузки никак не менялись.

Результаты рандомизированного исследования (n = 199) лечения Лопинавиром + Ритонавиром у взрослых с инфекцией SARS-CoV-2

Тем не менее, в группе больных, получающих лечение препаратом улучшения через 14 дней ощутили порядка 45%, а без лекарства — 30%. Снижена оказалась общая летальность (19% и 25% — без лечения средством). Меньше оказалось пациентов с осложнениями от коронавирусной инфекции: дыхательной недостаточностью, с острой почечной недостаточностью, с вторичными инфекциями, пневмотораксом, сепсисом и острой сердечной недостаточностью (0% против 1%).

Дополнительно были проведены и другие эксперименты по лечению вируса в Китае с помощью данной лекарственной комбинации, но значительных улучшений показателей так и не выявили. К тому же исследования не были слепыми. На данный момент продолжаются эксперименты по лечению COVID-19 с помощью Лопинавира и Ритонавира, но больших надежд фарм. отрасль на это лекарство не возлагает.

На данный момент для лечения пробуют использовать несколько средств, которые применялись при прошлых вспышках коронавирусов. Прежде всего это Рибавирин, Рибавирин + Лопинавир + Ритонавир и препараты на основе интерферона. В экспериментальном режиме используются схемы лечения:

• Рибавирин + Лопинавир + Ритонавир и рекомбинантный интерферон;
• Лопинавир + Ритонавир и интерферон бета 1b;
• существует схема Рибавирин, Лопинавир + Ритонавир, рекомбинантный интерферон бета 1b.

Врачи настоятельно не рекомендуют заниматься самолечением и принимать противовирусные препараты с недоказанной эффективностью.

При беременности и лактации

Грудное вскармливание рекомендуется прекратить. Прием препаратов во время беременности возможен, но при сопоставлении возможных рисков для плода и риска для здоровья матери.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Лопинавир + Ритонавир)

Калидавир

Калетра

Комбивир

Существуют зарегистрированные в РФ аналоги Лопинавира + Ритонавира, торговые названия препаратов: Калидавир, Лопирита, Калетра, экструдат Лопинавир + Ритонавир, 16,7% + 4,2%, Alltera.

Отзывы на Лопинавир + Ритонавир

Отзывы от приема комбинированных препаратов при лечении ВИЧ различные. Обычно к терапии добавляют другие противовирусные средства. Препарат хорошо и стабильно снижает вирусную нагрузку, многие пациенты принимают терапию долго и им удается подавить вирус. От лекарства часто возникает диарея и аллергические кожные реакции. Чаще всего в таких случаях препарат стараются заменить аналогами.

Цена Лопинавир + Ритонавир, где купить

Купить Лопинавир + Ритонавир можно под торговым названием Калетра. Цена в аптеках СПб составляет примерно 2500 руб за 120 таблеток дозировки 200 мг Лопинавира и 50 мг Ритонавира, препарат производится в Германии. Цена в Москве может быть выше и зависит от препарата, производителя и дозировки.

Комментарии