Галактоземия

Общие сведения

Галактоземия — это группа генетически обусловленных заболеваний (ферментопатий), в основе которых лежит, недостаточность ферментов, участвующих в процессе углеводного обмена, а именно, метаболизма галактозы, что приводит к нарушению трансформации галактозы в глюкозу и последующему накоплению в организме продуктов аномального обмена углеводов.

Недостаток фермента сам по себе не приводит к болезни, но при попадании молочных продуктов в организм метаболиты нерасщепленной галактозы (галактозо-1-фосфат/галактитол), обладающие токсическим действием накапливаются в крови и паренхиматозных органах (печень, кишечник, почки, селезенка, головной мозг, хрусталик), вызывая их повреждение (рис. ниже).

Галактоземия у новорожденных является достаточно редкой патологией, частота заболеваемости которой варьирует в пределах 1 ребенок на 10-60000 новорожденных. Следует отметить, что галактоземию не следует путать с непереносимостью лактозы, это разные заболевания с различными последствиями — дефицит фермента лактазы при непереносимости лактозы не приводит к серьезным долгосрочным осложнениям, что характерно для галактоземии.

Для галактоземии характерен аутосомно-рецессивный тип наследования патологии, то есть у ребенка будет патология лишь в случае, если он унаследует от родителей две копии дефектного гена (от каждого родителя по одной). Установлено, что что у гомозиготных детей активность переваривающих галактозу ферментов снижена на 50-60%.

Гетерозиготные лица являются носителями болезни, поскольку они наследуют один нормальный, а второй — дефектный ген. При этом, у носителей присутствуют некоторые проявления галактоземии, но в умеренной форме. Частота встречаемости носителей гена галактоземии составляет 1:268.

Галактоземия генетически гетерогенна, то есть, имеет несколько форм, которые определяются недостаточностью одного из трех ферментов, которые участвуют в трансформации галактозы, что обусловлено мутациями в различных генах (таблица ниже).

Что представляет собой галактоза

Галактоза является компонентом питания грудного ребенка и входит в состав молока/молочных продуктов. Она относится к важнейшему компоненту пищи, имеющему важное значение для роста/развития организма ребенка. Это моносахарид, представитель класса простых молочных сахаров (класс гексоз), являющийся составной частью гликопротеинов/гликолипидов и служит строительным материалом для такого важного углевода. Присутствует в составе дисахарида лактозы, а также составе других полисахаридов. Галактоза не относится к группе незаменимых питательных веществ.

В организм человека галактоза поступает в основном с молоком. Вместе с тем, в нормальном рационе питания присутствует множество продуктов, которые в той или иной степени содержат в чистом виде лактозу, из которой в процессе гидролиза в кишечнике образуется галактоза. Многие продукты в том или ином количестве содержат и свободную галактозу. Прежде всего это практически вся молочная продукция — йогурт, сыры, мороженое, сметана, масло сливочное, простокваша, Молочные продукты, содержащие моносахарид: молоко, кефир, сыворотка, творог, ряженка, сметана, сыр, сливки. В небольших количествах галактоза присутствует в разных фруктах/овощах (сахарной свекле, сельдерее, картофеле, томатах, камеди, киви, вишне) и ряде энергетических напитков.

Галактоза играет большую роль в процессе выработки молока у кормящих матерей. В качестве легкого подсластителя используется в спортивных напитках подсластителя. Также организм человека может синтезировать это вещество самостоятельно. Метаболизируется благодаря специальному ферменту в печени, после чего попадает в кровеносное русло.

Галактоза является важным источником энергии для клетки, а также пластическим материалом необходимым для образования гликопротеидов/гликолипидов и других соединений, используемых для формирования нервной ткани, клеточных мембран, процессов миелинизации нейронов и др. Нарушение метаболизма галактозы приводит к выраженному расстройству функций различных многих органов/систем организма.

Галактоземия в практической медицине, несмотря на достигнутые успехи в лечении этой патологии, представляет серьезную проблему, что обусловлено тяжестью состояния пациентов/высоким риском формирования различных осложнений, особенно при классической форме нарушения метаболизма галактозы (гепатоцеллюлярные повреждения, гипогликемия, желтуха, геморрагический диатез и др.). Также присутствует риск развития отсроченных осложнений патологии в виде неврологического дефицита (дистония, тремор, атаксия, экстрапирамидные нарушения) и отставание в росте/интеллектуальном развитии, нарушения речи, преждевременной недостаточности яичников. В случаях отсутствия лечения возможен летальный исход.

Патогенез

В основе патогенеза галактоземии лежит недостаточность какого-либо из трех ферментов – ГАЛК, ГАЛТ или ГАЛЭ, которые необходимы для нормального метаболизма галактозы и дальнейшей ее трансформации в глюкозу. Поскольку процесс метаболизма нарушен/отсутствует, это приводит к быстрому повышению концентрации галактозы, а также накоплению ее метаболитов (галактозо-1-фосфата) в крови до токсического уровня. Такой механизм является основным патогенетическим фактором, который обусловливает основную клиническую симптоматику галактоземии и формирование осложнений. Также существует и другой путь метаболизма галактозы, при котором она в присутствии НАД·Н/НАДФ·Н превращается в галактитол, накопление которого в тканях/крови способствует формированию катаракты/набуханию нервных клеток.

Патологические процессы при галактоземии обусловлены не только непосредственным токсическим действием метаболитов, но и тормозящим влиянием галактозо-1- фосфата/галактитола на активность других ферментов, принимающих участие в углеводном обмене (глюкозо-фосфатдегидрогеназы, фосфоглюкомутазы), что обуславливает развитие гипогликемического синдрома.

Ниже на рисунке приведена схема метаболизма галактозы в организме.

Классификация

В основу классификационных признаков положен этиологический фактор (в зависимости от дефекта какого-либо из трех основных ферментов) необходимых для полного метаболизма галактозы, согласно которому выделяются:

• Галактоземия I типа (классическая форма), обусловленная дефицитом фермента ГАЛТ. Наиболее часто встречаемая форма патологии.
• Галактоземия II типа. В ее основе дефицит фермента ГАЛК.
• Галактоземия III типа. Развивается на фоне недостатка/отсутствия фермента ГАЛЭ.

Существует доброкачественный фенотип патологии, обусловленный дефицитом фермента ГАЛЭ только в клетках крови и тяжелый фенотип, при котором недостаточность фермента присутствует во всех тканях организма.

Однако типы галактоземии не являются аналогами порядка действия ферментов в метаболическом процессе. После поступления галактозы в организм с пищей, а также ее образование в кишечнике при гидролизе лактозы ее метаболизм начинается с ее превращения в галактозо-1-фосфат в результате действия фермента GALK, поле чего галактозо-1-фосфат при участии фермента GALT метаболизируется в УДФ-галактозу, а затем этот метаболит под воздействием фермента GALE превращается в УДФ-глюкозу.

Причины

Галактоземия является врожденной патологией, в основе которой лежат мутации в каком-либо одном из трех генов: ГАЛК, ГАЛТ или ГАЛЭ в связи с чем у таких лиц необходимые ферменты для трансформации галактозы полностью отсутствуют, или присутствует в крайне низком количестве. То есть, в связи с наследственным дефектом фермента, реакция превращения галактозы не завершается, что приводит к накоплению токсических метаболитов, негативно действующих на различные ткани и органы.

Симптомы

Симптомы галактоземии определяются степенью тяжести клинического течения заболевания в связи с чем выделяют легкую среднюю, а также тяжелую степени галактоземии. Симптомы галактоземии у новорожденных при тяжелом течении появляются очень рано, практически сразу (в первые дни жизни, реже на второй неделе жизни) после первых кормлений грудным молоком/молочной смесью, которые манифестируют срыгиванием, рвотой, водянистым стулом, кишечными коликами, метеоризмом, мышечной гипотонией, нарастающей интоксикацией.

Ребенок вялый, сонный, от еды (груди/бутылочки со смесью) отказывается. Общее состояние детей тяжелое, что обусловлено электролитными нарушениями, развивающихся на фоне энтеральной недостаточности, выраженной потери массы тела, гиповолемии, дисфункции
желудочно-кишечного тракта.

При обследовании ребенка выявляется угасание основных рефлексов периода новорожденности. Характерно появление стойкой различной степени выраженности желтухи кожных покровов и гепатомегалии с быстро прогрессирующей печеночной недостаточностью и появление на коже/слизистых оболочках кровоизлияний, вызванных нарушениями свертывания крови. На 2-3 месяце жизни у детей развивается цирроз печени, спленомегалия, асцит. При классической
форме галактоземии быстро развиваются осложнения (задержка психомоторного развития, гипогликемия, геморрагический диатез). Токсическое действие метаболитов на ЦНС может манифестировать отеком мозга, мозжечковыми/экстрапирамидными расстройствами, нарушениями тонкой моторики. Поражение почек сопровождается протеинурией, глюкозурией, гипераминоацидурией. Смерть ребенка наступает от выраженной печеночной недостаточности, глубокого истощения, наслоения вторичных инфекций или сепсиса.

При средней тяжести течения галактоземии также отмечается рвота, гипотрофия, желтуха, отставание в психомоторном развитии (дефекты артикуляции/снижение словарного запаса, апраксия речи), анемия, гепатомегалия, однако степень выраженности симптоматики значительно ниже.

При галактоземии второго типа основным клиническим проявлением является развитие катаракты. Галактоземия третьего типа может протекать как в доброкачественной форме с рвотой после приема молока, отказом от груди, отставанием ребенка в массе/росте и задержкой речевого развития, так и в генерализованной форме, клинические проявления которой идентичны проявлениям классической галактоземии. Если новорожденный ребенок неонатальный период переживает, у него развивается задержка речевого развития/умственная отсталость, сенсоневральная глухота.

Следует отметить, что даже при очень легком варианте течения заболевания, продукты метаболизма галактозы токсически воздействуют на печень, способствуя развитию хронических заболеваний печени. Крайне редко наблюдается моносимптомная форма заболевания, при которой выявляются изолированные поражения ЦНС, диспепсические расстройства или катаракта. Еще реже встречается бессимптомное течение галактоземии Дюарте, которая диагностируется лишь на основании данных биохимического исследования крови.

Анализы и диагностика

Диагноз «галактоземия» ставится на основании анамнестических данных, изучения клинических симптомов, физикального обследования после подтверждения лабораторными/генетическими методами. Для выявления наличия осложнений/дифференциальной диагностики заболевания используются инструментальные методы диагностики. В РФ для раннего выявления патологии и снижения риска осложнений галактоземия введена в перечень заболеваний для скрининга новорожденных (неонатальный скрининг), который проводится у доношенных детей на 3-5 сутки, а у недоношенных на 7-10 сутки. Осуществляется путем забора капиллярной крови и ее переноса на фильтровальную бумагу, которая и виде высушенных пятен направляется в лабораторию для определения концентрации общей галактозы.

В случае положительного результата проводится определение активности фермента ГАЛТ и наличие мутаций в генах. ДНК-исследование проводят в образце цельной крови (из периферической вены). В случае повторного высокого уровня галактозы/низкого уровня исследуемого фермента ставится диагноз «галактоземия».

Реже используются методы пренатальной диагностики, которая включает биопсию хориона, амниоцентеза с исследованием амниотической жидкости и ворсин. В ряде случаев для диагностики галактоземии используют определение в моче уровня галактозы, проводятся нагрузочные пробы с галактозой/глюкозой, а также мониторинг данных общего/биохимического анализа крови и мочи.

Из инструментальных методов обследования могут назначаться: УЗИ органов брюшной полости/почек, электроэнцефалография, биомикроскопии глаза. Иногда имеется необходимость проведения пункционной биопсии печени, а в случаях поражения ЦНС — КТ/МРТ головного мозга.

Дифференциальная диагностика галактоземии проводится с другими гликогенозами, гемолитической болезнью новорожденных, сахарным диабетом I типа, гепатитом, атрезией желчных протоков.

Лечение

В основе лечения галактоземии лежит пожизненная диетотерапия, которая предусматривает полное исключение из рациона питания продуктов, в составе которых содержатся галактоза/лактоза. Рацион питания при безлактозной/безгалактозной диеты описан ниже. Однако, несмотря на эффективность лечения и значительное улучшение общего состояния при своевременном переходе на диетотерапию состояние и регресс большинства симптомов (снижается выраженность гепаторенальной симптоматики, на начальном этапе регрессирует катаракта, нормализуется стул и др.) полного выздоровления не происходит.

Это обусловлено наличием неконтролируемого процесса эндогенного образования галактозы на уровне 1,0-2,0 г/сутки и, соответственно, присутствием/накоплением в крови и тканях токсичных метаболитов галактозы, что способствует развитию отсроченных (поздних) осложнений патологии, проявляющихся когнитивными расстройствами (затруднение/дефекты речи, проблемы с обучением), отставание в росте, неврологической симптоматикой (тремор, атаксия), гипогонадизмом, снижением плотности костей, преждевременной дисфункцией яичников у девочек. И для купирования таких проявлений требуется симптоматическая терапия.

С этой целью могут назначаться гемостатическая терапия (Викасол, Апротекс, свежезамороженная плазма); гормональная терапия (Дексаметазон, Преднизолон); гепатопротекторы (Урсофальк, Гептрал, Урсосан, Эссенциале Форте Н); блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов (Диазолин, Гифаст, Димедрол); коррекция анемии в форме переливания эритроцитной массы; Контрикал (ингибитор протеолитических ферментов); антиоксиданты (витамины Е, С, β-каротин, Мексидол, Мексиприм, Нейромексол и др.), мочегонные препараты (Верошпирон).

С целью нормализации метаболизма назначаются АТФ, ФиБС, поливитамины, Кокарбоксилаза, оротат калия; препараты для улучшения кальциевого обмена (Кальций-Д3 Никомед, Кальцемин, Кальция глюконат, Кальций Д3 классик, Кальцемин-Адванс и др.); антидиарейные препараты (Лоперамид, Соматостатин, Индометацин), кишечные антисептики (Интестопан, Интетрикс); для нормализации биоценоза кишечника могут назначаться Бифиформ, Бифидумбактерин форте, Биоспорин, Споробактерин, Бифиформ, Линнекс, Нормофлорин и др.). При поражении ЦНС — нейровитамины (Нейробион, Мильгамма, Нейромультивит); препараты метаболического действия (Церебролизин, Параплексин, Нейромидин), ноотропы (Луцетам, Пирацетам,
Фенотропил, Ноотропил, Пантогам и др.). Лечение галактоземии проводится на фоне регулярного контроля содержания в крови/моче галактозы и в эритроцитах — галактозо-1-фосфата.

Лечение преждевременной недостаточности яичников проводится путем экзогенной фармакологической стимуляции гонадотропных гормонов.

Доктора

специализация: Неонатолог / Педиатр / Диетолог / Невролог

Гаязов Руслан Рамилович

3 отзываЗаписаться

Каюмова Луиза Равильевна

2 отзываЗаписаться

Романова Наталья Александровна

4 отзываЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Викасол

Преднизолон

Урсофальк

Гептрал

Эссенциале форте Н

Димедрол

Диазолин

Контрикал

Мексидол

Нейробион

Мильгамма

Луцетам

Пирацетам

Кокарбоксилаза

Пантогам

• Препараты для гемостатической терапии (Викасол, Апротекс, свежезамороженная
  плазма).
• Гормональные препараты (Дексаметазон, Преднизолон).
• Гепатопротекторы (Урсофальк, Гептрал, Урсосан, Эссенциале Форте Н).
• Блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов (Диазолин, Гифаст, Димедрол).
• Ингибиторы протеолитических ферментов (Контрикал).
• Антиоксиданты (витамины Е, С, β-каротин, Мексидол, Мексиприм, Нейромексол).
• Мочегонные препараты (Верошпирон).
• Препараты для нормализации метаболизма (АТФ, ФиБС, поливитамины, Кокарбоксилаза, Оротат калия, Церебролизин, Параплексин, Нейромидин).
• Препараты для улучшения кальциевого обмена (Кальций-Д3 Никомед, Кальцемин, Кальция глюконат, Кальций Д3 классик, Кальцемин Адванс).
• Антидиарейные препараты (Лоперамид, Соматостатин, Индометацин).
• Препараты для нормализации биоценоза кишечника (Бифиформ, Бифидумбактерин
  форте, Биоспорин, Споробактерин, Линнекс, Нормофлорин).
• Нейровитамины (Нейробион, Мильгамма, Нейромультивит).
• Ноотропы (Луцетам, Пирацетам, Фенотропил, Ноотропил, Пантогам).

Процедуры и операции

При катаракте — оперативное лечение.

Диета

Безмолочная (безлактозная) диета

• Эффективность: лечебный эффект через 3 недели
• Сроки: до 6 месяцев
• Стоимость продуктов: 1300-1400 рублей в неделю

Особенностью питания при галактоземии является полное пожизненная элиминация из рациона питания продуктов, в которых присутствует лактоза/галактоза. В перечень продуктов, подлежащих исключению, относятся: молоко любого вида (женское, козье, коровье), поскольку в материнском молоке содержится 6-8% лактозы и 3-4% — в коровьем молоке. Также исключению подлежат молочные продукты (мороженное, сгущённое молоко, сливки, кефир, сметана), стандартные детские молочные смеси, цельное сухое молоко, сыворотка (в том числе продукты из сыворотки, сухая сыворотка) и продукты, содержащие умеренное количество лактозы — концентраты супов/бульонов, хлебобулочные изделия, выпечка, маргарин, омлеты с молоком, молочный шоколад/конфеты, кондитерские изделия, майонез. Запрещается включать в рацион питания продукты, которые содержат потенциальные источники галактозы (соя, горох, чечевица, бобы, фасоль, нут, маш, орехи, шпинат, шоколад, какао, а также нуклеопротеины, печень, яйца, почки, мозги, ливерная колбаса, легкие, яйца).

Новорожденные и дети до 2 лет с галактоземией должны находиться на искусственном вскармливании специальными смесями, в основе которых есть изолят соевого белка, они содержат фруктозу/сахарозу и галактозосодержащие олигосахариды, которые в тонком кишечнике не гидролизуются; синтетические аминокислоты; гидролизат казеина, а также допустимо использование безлактозных казеинпредоминантных смесей. Наиболее распространенными являются такие безлактозные смеси, как НАН безлактозный, Мамекс безлактозный, Нутрилак безлактозный, а также смеси из белков сои — МД мил соя, НАН соя, Нутрилон Соя, Фрисосой. При выборе смесей для питания следует ориентироваться на содержание галактозы (по данным маркировки на этикетке). К безопасным смесям относятся те, в которых содержание галактозы не превышает 5 мг/100 г продукта. Продукты с присутствием галактозы в пределах 5-20 мг/ 100 г могут использоваться крайне осторожно под контролем содержания в сыворотке крови уровня общей галактозы.

Детям с галактоземией, начиная 4-х месячного возраста показано введение фруктово-ягодных соков; с 5 месяцев – фруктовое/овощное пюре; с 5,5 месяцев – в прикорм вводят безмолочные каши из рисовой/кукурузной/гречневой муки разведенные специализированной смесью; начиная с 6 месяца вводится мясной прикорм (мясо индейки, кролика, говядины, цыпленка, а с 8 месяцев вводится рыба). Источником углеводов служат продукты, изготовленные на основе фруктозы.

Также следует учитывать, что некоторые лекарственные формы (капсулы, таблетки, подслащенные эликсиры) в качестве вспомогательных средств содержат галактозу/лактозу, поэтому при их назначении важно смотреть состав препарата и при наличии лактозы/галактозы исключить их прием. Также не рекомендуется пользование спиртовых лекарственных препаратов с настойками, которые способны замедлять процесс элиминации галактозы из печени. Как правило, дети с галактоземией быстро адаптируются к такому питанию, хорошо развиваются и набирают вес в пределах физиологической нормы, имеют нормальный стул.

Профилактика

Специфическая профилактика галактоземии не разработана. К мерам общей профилактики
заболевания относятся:

• Консультация специалиста-генетика на стадии планирования беременности, особенно в семьях, имеющих близких родственников или детей с этой патологией.
• Пренатальная диагностика на 10-12 неделях гестации (биопсия хориона) или на 15-18 неделях (проведение амниоцентеза), осуществляемая путем определения активности ГАЛТ в биоптате/культуре хориона и амниоцитов, а также путем ДНК-анализа для выявления генах GALT/GALE мутаций.
• Для профилактики тяжелых осложнений проводится неонатальный скрининг у новорожденных (на третьи сутки).
• Беременным при наличии высокого риска рождения ребенка с галактоземией, необходимо ограничить в рационе питания молочные продукты.

Последствия и осложнения

К основным осложнениям галактоземии относятся: сепсис, гепатоцеллюлярные повреждения, цирроз печени, кровоизлияния в стекловидное тело, гипогликемия, желтуха, развитие катаракты, геморрагический диатез, синдром истощения яичников, снижение плотности костей, когнитивные нарушения, первичная аменорея, симптомы неврологического дефицита (экстрапирамидные нарушения, тремор, атаксия), отставание в физическом/интеллектуальном развитии, неспособность к обучению.

Прогноз

Прогноз заболевания определяется типом галактоземии, тяжестью течения заболевания, своевременностью установления диагноза/адекватной диетотерапией. При ранней диагностике и переводе ребенка на соответствующее диетическое питание прогноз для жизни благоприятный и позволяет минимизировать риск развития катаракты, цирроза, олигофрении.

Неблагоприятный прогноз заболевания характерен для поздно диагностированной, тяжело протекающей галактоземии, что сопровождается высоким риском развития тяжелых осложнений и летального исхода. Детям с галактоземией назначается инвалидность, и ребенок должен находиться на диспансерном наблюдении.

Список источников

• Гатиятуллина Л.Р., Неклюдова Н.А., Гатиятуллин Р.Ф., Сираева, Т.А. Глюкозогалактозная мальабсорбция у ребенка раннего возрасте, клинический случай// Современные
• проблемы науки и образования. – 2019. – № 6. с 6-8.
• Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо, К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена. Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с.
• Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению галактоземии// М.И. Яблонская, П.В. Новиков, Т.Э.Боровик и др. - М., 2013. - 20 с.
• Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М: РОО Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005: 364 с.
• Галактоземия в России: молекулярно-генетические особенности, неонатальный скрининг, подтверждающая диагностика/Е.Ю., Воскобоева, Г.В., Байдакова, А.И., Денисенков. и др.//Медицинская генетика. - 2009. - Т. 8, № 6. - с. 25-33.

Комментарии