Мукополисахаридоз (синдром Гурлер, синдром Санфилиппо, синдром Моркио)

К наследственным заболеваниям обмена веществ относятся лизосомные болезни накопления. Связаны они с генетическими изменениями ферментов, которые осуществляют внутриклеточное расщепление разных веществ. При дефиците того или иного фермента в организме накапливаются и откладываются нерасщепленные вещества. В зависимости от накапливаемых макромолекул выделяют группу мукополисахаридозов, сфинголипидозов, муколипидозов, гликопротеинозов. Среди болезней накопления мукополисахаридозы занимают первое место.

Мукополисахаридоз — редкое генетическое заболевание, возникающее при нарушении обмена мукополисахаридов (сложные молекулы сахара), которые накапливаются в различных органах. В зависимости от генного дефекта мукополисахаридозы делятся на несколько типов, которые отличаются возрастом, в котором проявляется заболевание, тяжестью и преимущественным поражением органов. При этих генетических патологиях поражаются костная система (деформации костей и суставов, изменения хрящевой ткани), печень, селезенка, мозг, дыхательная система, роговица, лимфатическая система. Отмечается нарушение физического развития (потеря приобретенных навыков), а при некоторых типах и умственного развития (в финале заболевания отмечается деменция).

Накопление метаболитов в печени и селезенке проявляется их увеличением и нарушением функции. Накопление в костной ткани — изменение костей и суставов. Накопление в нервной ткани вызывает дегенеративные изменения и развитие умственной отсталости. Больные этими заболеваниями отличаются внешним видом: изменения скелета и грубые черты лица. Данные заболевания в большинстве не диагностируются до появления характерных изменений внешности. Поскольку специфическое лечение разработано только при некоторых типах мукополисахаридозов, все они заканчиваются инвалидизацией и ранней смертью больного. Мы рассмотрим только часто встречающиеся мукополисахаридозы.

Патогенез

Любой мукополисахаридоз характеризуется дефицитом специфических лизосомальных энзимов, поэтому повышается количество нерасщепленных веществ, оказывающих токсическое влияние на организм. Деградированные гликозаминогликаны запускают в организме патологические реакции. Их прогрессивное накопление в клетках сопровождается клеточным перенасыщением, изменением тканей, гибелью клеток и нарушением функций. Чем сильнее нарушена функция фермента, тем быстрее прогрессирует заболевание.

Чаще всего нерасщепленные вещества откладываются в сердце, нервной ткани, соединительной ткани, печени, селезенке. Мукополисахарид, накапливающийся в нейронах ЦНС, провоцирует увеличение лизосом, изменение отростков нервных клеток, истончение миелинового слоя. Эти процессы влекут задержку умственного развития. Отложение гликозаминогликанов в сердце проявляется кардиомиопатией и клапанными пороками сердца. При отложении их в миндалинах и трахее нарушается вентиляция дыхательных путей и дыхание из-за их отечности. У таких больных отмечаются частые отиты, обструктивные бронхиты и респираторные заболевания. Процессы гибели клеток различных органов прогрессируют, что неизменно заканчивается тяжелым нарушением их функции, развитием осложнений и смертью больных.

Классификация

В зависимости от ферментативных дефектов и тяжести различают семь типов мукополисахаридозов, (некоторые имеют несколько подтипов):

• Синдром Гурлер (мукополисахаридоз I типа) — распространен у мальчиков и девочек.
• Синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа) — встречается у мальчиков.
• Синдром Санфилиппо (тип III) — обусловлен накоплением гепарансульфата не столько в соединительной ткани, сколько в тканях мозга. Поэтому характеризуется умственной отсталостью, которая быстро прогрессирует и невыраженными изменениями скелета. Есть 4 подтипа (А, B, C, D) этого заболевания, что связано с дефицитом разных лизосомальных ферментов, но клинически они почти не различимы. Возраст манифестации установления диагноза 2–5 лет.
• Синдром Моркио (тип IV) — представлен подтипами A и B, который протекает более тяжело.
• Синдром Марото-Лами (тип VI).
• Синдром Слая (тип VII) — дефицит β-глюкуронидазы.
• Мукополисахаридоз IX типа — обусловлен недостаточностью гиалуронидазы.

Самые распространенные — Синдром Гурлер и синдром Хантера.

Классификация мукополисахаридозов

Синдром Гурлер обусловлен дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы. Это тяжелый вариант заболевания, который без лечения заканчивается смертью до 10 лет. Отмечаются тяжелые поражения скелета, задержка умственного развития и поражения сердца, желудочно-кишечного тракта и легких.

Синдром Гурлер имеет несколько форм:

• синдром Шейе — признаки болезни менее выражены, задержка развития не столь выражена, течение более легкое и больные живут до 20 лет.
• синдромом Гурлер—Шейе — по тяжести занимает промежуточное место. 

Причины

Любой мукополисахаридоз развивается в следствие мутаций генов, кодирующих разные лизосомальные ферменты, которые участвуют в расщеплении различных мукополисахаридов. Неполноценность ферментов передается по наследству. Большинство мукополисахаридозов имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.

Симптомы

Частые проявления мукополисахаридозов — низкорослость, нарушения скелета и развития, повышенное оволосение, которые проявляются с раннего детства. Суставы плохо гнутся и движения в них ограничены. Лицо приобретает грубые черты взрослого человека, голова выглядит крупной из-за широкого лба, губы и язык тоже крупные. При этом при любом типе есть характерные иногда отличительные клинические проявления.

Симптомы синдрома Гурлер

При МПС I типа внимание родителей приковывает, прежде всего, ограничение отведения бедер и плохое разгибание в локтевых суставах. В первые месяцы жизни у таких малышей диагностируют дисплазию тазобедренных суставов, но лечение неэффективно и к 3 годам головки бедренных костей деформируются и смещаются кнаружи. Типичен внешний вид: повышенное оволосение, макроцефалия с первых месяцев, широкие скулы, выступающие лобные бугры, короткие носовые ходы (ноздри вывернуты), запавшая переносица, толстые губы и полуоткрытый рот.

Рано происходят изменения органов зрения — появляется глаукома. Характерны гипертрофия аденоидов, частые ОРВИ, отиты. К 1.5 годам у многих формируется вальгусная деформация голеней и кифосколиоз (искривление позвоночника), укорачиваются и утолщаются длинные кости. Отставание в росте замечают с 2–3-летнего возраста. У многих увеличено пупочное кольцо, пупочная и паховые грыжи, что вызывает необходимость раннего хирургического лечения (в 1–2 года). Ближе к подростковому возрасту появляются артриты и остеопороз. Лечение артритов кортикостероидами неэффективно, процесс прогрессирует и осложняется контрактурами.

Характерно увеличение печени и селезенки, которое встречается в 86% случаев. На фоне увеличенных органов живот выступает вперед, повышается внутрибрюшное давление, что ограничивает движения легких. У больных развивается хроническая диарея. Синдром Шейе считается мягким вариантом течения, поэтому больные доживают до взрослого возраста. Мультиорганное поражение: боль в суставах, кифозная деформация позвоночника, тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, патологию клапанов сердца, грыжи, увеличение печени и селезенки.

Симптомы мукополисахаридозов

Синдром Санфилиппо отличает поражение нервной системы, которое является основным проявлением заболевания. Снижение когнитивной функции связано с уменьшением серого вещества. В первые годы ребенок развивается по возрасту, но может быть неуклюжая походка и затруднения глотания. С 3–4 лет отмечается отставание в развитии, и ребенок становится апатичным. У него ухудшается речь и постепенно теряются приобретенные навыки, огрубевают черты лица. Умственная отсталость прогрессирует, нарушается поведение, появляется гиперактивность, расторможенность, тревожность, импульсивное поведение, агрессия в отношении окружающих, нарушения сна. При этом значительно снижается концентрация внимания.

Третий период заболевания характеризуется ухудшением движений: изменение движений в руках и ногах, частые падения, неустойчивость и шаткость при ходьбе. Со временем больные теряют навык ходьбы и обездвиживаются из-за поражения суставов, потери силы мышц и их спастичности. У детей могут быть судороги и затруднение при глотании. Остеопороз, который увеличивает риск переломов, развивается в подростковом возрасте. Вследствие частых ушных инфекций ухудшается или полностью утрачивается слух. Отмечается незначительное увеличение печени и селезенки, задержка роста. Со стороны глаз и сердца изменений нет. Больные умирают в возрасте 10–20 лет.

Синдром Моркио характеризуется тем, что до определенного возраста (обычно 2–3 лет) ребенок развивается нормально, а потом он значительно отстает в росте, отмечается укорочение туловища и шеи, развиваются деформации костей и контрактуры суставов, снижается мышечная сила, утолщается кожа и огрубевают черты лица (большая нижняя челюсть и выступающий лоб). Задержка роста быстро прогрессирует и в некоторых случаях в 4–5 лет рост прекращается полностью. Интеллект не изменяется.

Прогрессирующие деформации (кифоз, килевидная грудь, сколиоз, деформация трубчатых костей и ног, повышенная подвижность суставов, остеохондропатия тел позвонков) нарушают походку и выполнение элементарных действий. Изменения в позвоночном столбе приводят к нестабильности шейных позвонков, что может сопровождаться компрессией спинного мозга. На рентгенограммах определяют уплощение тел позвонков, кифоз, сколиоз, деформации костей таза и конечностей, укорочение костей рук и ног, деформации стоп.

Отмечается ограничение объема легких и дыхательная недостаточность, поэтому больные предрасположены к пневмонии. Продолжительность жизни составляет 20–30 лет. Смерть наступает от сопутствующих заболеваний и сердечно-легочной недостаточности.

Ниже представлена сводная таблица характерных симптомов при разных типах мукополисахаридозов.

Анализы и диагностика

Диагноз устанавливается по характерной клинической картине, но в связи с полиморфизмом симптомов различить типы заболевания без лабораторной диагностики трудно.

• Стандарт диагностики — анализ ферментной активности в плазме и лейкоцитах.
• Выявление гликозаминогликанов в моче.
• УЗИ органов брюшной полости и сердца для выявления пороков сердца, кардиомиопатии, увеличения печени и селезенки.
• Рентгенография для выявления патологии костной системы, включая позвоночник.
• Электрокардиография.
• Электромиография. Выявляет нарушения проведения возбуждения по нервам к мышцам.
• Аудиометрия для выявления проблем со слухом.
• Осмотр окулиста.
• Молекулярно-генетический анализ. При отягощенном анамнезе рекомендуется пренатальная диагностика — беременным на 12-14 неделе делают биопсию ворсин хориона или амниоцентез в более позднем сроке.

Лечение

При всех типах МПС проводится симптоматическая терапия, ортопедическое лечение и реабилитационные мероприятия. Только при некоторых типах больные получают специфическое лечение.

Синдром Гурлер лечат трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, которая дает результат при проведении ее до 2-летнего возраста. Трансплантация стимулирует выработку фермента, поэтому заместительная терапия не требуется. При остальных подтипах МПС I или при невозможности выполнить трансплантацию применяется пожизненная ферментозаместительная терапия ларонидазой (препарат Альдуразим). Раннее начало ферментозаместительной терапии предотвращает изменения костно-мышечной системы, поражения печени, сердца и глаз, увеличение объема движений, которое происходит постепенно и зависит от сроков начала лечения ферментами. Если оно начато в детском возрасте, то через 1–2 месяца лечения подвижность суставов значительно улучшается. Препарат вводят один раз в неделю капельно.

Хирургическое и симптоматическое лечение повышает качество жизни и задерживает прогрессирование изменений органов. Хирургическое лечение включает удаление аденоидов и миндалин, грыжесечение, при необходимости — декомпрессия спинного мозга. Исправление оси конечности проводится остеотомией костей, при нарушении функции кисти ее фиксируют специальными шинами.

При МПС II (синдром Хантера) ферментозаместительная терапия проводится Элапразой, а при IV типе — Вимизаймом. Элапраза улучшает функцию органов, уменьшает размеры печени и селезенки и снижает выведение гликозаминогликанов с мочой. Трансплантация костного мозга при этом типе не эффективна, поэтому не рекомендуется.

Симптоматическая терапия

• При эпилепсии назначаются антиконвульсанты в дозировках меньше средне терапевтических. Подбор препарата осуществляет психоневролог.
• Коррекцию поведенческих нарушений осуществляют транквилизаторами, ноотропными и седативными препаратами.
• Антибактериальная терапия проводится при бактериальных инфекциях уха и дыхательных путей. При тяжелых аспирационных пневмониях, которые часто развиваются вследствие нарушения глотания — комбинируют несколько антибиотиков.
• Лечение артериальной гипертензии и сердечной недостаточности проводится препаратами, разрешенными в детской кардиологии.

Ортопедическая коррекция

Многие пациенты нуждаются в исправлении осанки — коррекция дефектов проводится ортезами, но при МПС I и VI необходима хирургическая стабилизация для того, чтобы прекратить прогрессирование кифоза. Локальный кифоз в 10° и сколиоз больше 40° — это показания для вмешательства. Проводится инструментальная фиксация кифоза и рядом расположенных сегментов (применяется многоопорная транспедикулярная система). После операции выполняется корсетирование на 3–6 месяцев.

Изменения костей рук заключаются в утолщение диафизов костей и гипоплазию эпифизов. При этом лучевая кость изгибается в сторону локтевой — деформация Маделунга (характерна для МПС II типа). Сами кости пясти широкие и короткие. Деформация Маделунга ограничивает пронационные и супинационные движения в кистевом суставе. Для устранения деформации применяются коррекционные лонгеты.

При МПС II типа часто встречается карпальный синдром (нейропатия срединного нерва). Чтобы не утратить функцию срединного нерва делают хирургическую декомпрессию — рассечение поперечной связки кисти, которая значительно утолщается при этом синдроме. Компрессия спинного мозга является осложнением, которое угрожает жизни. Выполняется хирургическая декомпрессия.

Дисплазия тазобедренных суставов является состоянием, при котором неэффективны пересадка костного мозга и заместительное лечения, поэтому необходима хирургическая коррекция. Реконструктивные операции выполняют в 5–6 лет. Без проведения операции у больных постепенно нарастает болевой синдром, тугоподвижность и потеря способности ходить. Реконструктивные операции увеличивают движения, и пациент может самостоятельно ходить. Описаны случаи эндопротезирования тазобедренного сустава.

Х-образная деформация ног развивается при МПС I, МПС IV и VI типа. При этой патологии выполняют гемиэпифизиодез с использованием специальных пластин «Еight-Plate», которые могут применяться и у маленьких. При выраженных деформациях и когда невозможно установит пластину/скрепки проводится более инвазивная операция — остеотомия большеберцовой и бедренной кости.

Для уменьшения тугоподвижности суставов назначают лечебную физкультуру и физиотерапевтическое лечение.

Доктора

специализация: Педиатр / Травматолог / Невролог / Кардиолог

Алексеев Максим Сергеевич

6 отзывовЗаписаться

Назипова Наиля Наильевна

1 отзывЗаписаться

Корченкина Алла Альбертовна

4 отзываЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Препараты для заместительной ферментотерапии: Альдуразим, Элапраза, Вимизайм.

Процедуры и операции

Детям проводятся комплексные реабилитационные мероприятия: массаж, физиотерапия, лечебная физкультура. Из физиотерапевтических процедур назначаются термотерапия, магнитотерапия и ударно-волновая терапия. Врачом-ЛФК разрабатывается комплекс упражнений, которые больной выполняет дома и на тренажерах в условиях дневного стационара. Проводить реабилитационные курсы желательно 4 раза в год.

Диета

Специальной диеты, которая предотвращала бы накопление мукополисахаридов в организме и предотвращала прогрессирование заболевания, не существует. В то же время коррекция питания в виде ограничения сахара и молочных продуктов помогает уменьшить количество выделяемой мокроты.

У детей с МПС возникают затруднения при глотании пищи, поэтому они теряют вес и их нутритивный статус ухудшается. В этом случае необходимо изменить кулинарную обработку пищи и ее консистенцию — нарезать мелкими кусочками, протирать или пропускать через мясорубку. Для жидкостей используют детские бутылочки, специальные чашки для питья или соломинки. Если ребенок поперхивается жидкостями, используют загустители. Больные дети часто страдают диареей, для уменьшения которой из рациона исключают грубую клетчатку (редька, редис, топинамбур, брюква), вводятся кисели, «каша-размазня», йогурты, творог.

Если все эти способы не помогают и нарушения глотания прогрессируют, решается вопрос об установлении зонда, кормление через который предотвращает снижение веса. При зондовом питании пищу подают через гастростомическую трубку. Подача производится периодически порциями или через капельницу в течение нескольких часов. Для разного возраста используются специально разработанные продукты для зондового питания — стандартные (Нутриэн Стандарт, Нутризон, Нутризон Стандарт, ПедиаШур Малоежка) и гиперкалорийные (Педиашур, Нутрини Энергия, Нутризон Энергия, Нутридринк, Ресурс файбер 2.0, Ресурс Джуниор). При любом варианте питания важно следить за регулярным опорожнением кишечника.

У многих отмечается дефицит витамина D и кальция, снижение минеральной плотности кости. В связи с этим показан постоянный или периодический прием витамина D и кальция в возрастной дозе. При дефиците внимания и гиперактивности гипоаллергенные и «низкосалицилатные» диеты, ограничение потребления сахара и продуктов с его высоким содержанием, витаминотерапия (витамины В6, В12, фолиевая кислота, поливитаминные препараты).

Профилактика

• Профилактика включает генетическое консультирование пар при отягощенном анамнезе. Если оба родителя здоровые носители, риск рождения больного ребенка составляет 25%.
• Проведение преимплантационной генетической диагностики при ЭКО. Этот метод применим у пар, имеющий высокий риск рождения больного ребенка.
• Генетическая диагностика на ранних сроках (пренатальная диагностика). Метод заключается в определении дефицита фермента в околоплодных водах или в ворсинках хориона. Тестирование проводится в I триместре в определенные сроки после консультации врача-генетика. При выявлении заболевания у плода рекомендуется прерывание беременности.
• Скрининговое обследование новорожденных. Является эффективным методом диагностики заболеваний, однако он внедрен только в некоторых странах. Разработан новый мультиплексный метод жидкостной хроматографии для определения активности ферментов в крови мукополисахаридозов типов I, II, IIIB, IVA, VI, VII.

Последствия и осложнения

Основными осложнениями мукополисахаридозов являются:

• Рецидивирующие респираторные инфекции (отит, ринит, синусит, респираторные заболевания).
• Увеличение печени и селезенки с нарушением их функции.
• Тяжелые деформации скелета и ортопедические осложнения в виде гипермобильности или тугоподвижности суставов, контрактуры суставов, туннельного синдрома.
• Патология сердечно-сосудистой системы (миокардиодистрофия, стеноз клапанов, гипертрофия левого желудочка), которая является частой причиной смерти.
• Предрасположенность к пневмонии, апноэ во сне, легочное сердце, развитие дыхательной недостаточности.
• Поражение головного мозга — нейродегенеративный процесс в мозге, имеющий необратимый характер, является причиной когнитивных нарушений и утраты самостоятельного передвижения. Такие пациенты становятся инвалидами, требующими постоянного квалифицированного ухода. Встречаются случаи вегетативного состояния.
• Стеноз позвоночного канала и компрессия спинного мозга — стенозы в шейном отделе представляют наибольшую угрозу для жизни.

Прогноз

Прогноз при всех типах заболеваний неблагоприятный. В большинстве случаев заболевание заканчивается инвалидизацией и преждевременной смертью, поскольку патологические изменения в органах прогрессируют, а симптоматическое лечение обеспечивает временное улучшение. При синдроме Гурлер без специфического лечения продолжительность жизни составляет не более 12 лет, а при синдроме Гурлер-Шейе пациенты живут около 20–30 лет.

Синдром Санфилиппо (тип III) в связи с тяжелыми нарушениями неврологических функций часто заканчивается переходом больных в вегетативное состояние. Умирают больные на втором десятилетии. Пневмония — ведущая причина смертности. При типе IIIA отмечается очень тяжелое течение, и от соматических осложнений пациенты умирают в 15–20 лет.

Относительно благоприятный прогноз при типах III B, C, D, при которых продолжительность жизни 30–40 лет, больные не отстают в интеллектуальном развитии и самостоятельно передвигаются. Причины смерти при синдроме Монро — патология сердца и дыхательные нарушения. Прогноз зависит от тяжести и при отсутствии лечения такие больные не доживают до 30 лет.

Список источников

• Михайлова Л.К., Полякова О.А. Клинические проявления мукополисахаридоза I типа (ортопедические аспекты). Вестник травматологии и ортопедии им Н.Н. Приорова. 2018;(3-4):125 133.
• Гречанина Е.Я., Гречанина Ю.Б., Молодан Л.В., Особенности клинического течения различных типов мукополисахаридозов в сочетании с гомоцистеинурией ІІ типа/ Клиническая генетика и перинатальная диагностика 2019, №1 (6), С. 31–33.
• Семячкина, А. Н. Мукополисахаридозы у детей / А. Н. Семячкина [и др.] //Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2007. – № 4. – С. 22–29.
• Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с мукополисахаридозом III типа. Союз педиатров России. 2015, 13с.
• Волгина С.Я., Спиридонова О.А., Курмаева Е.А., Гамирова Р.Г., Полякова С.И. Ранняя диагностика мукополисахаридоза III типа (синдрома Санфилиппо) в практике педиатра/Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(5):233-239.

Комментарии