Болезнь Гюнтера (порфирия)

Общие сведения

Болезнь порфирия (син. порфириновая болезнь) представляет собой большую группу заболеваний обмена веществ, обусловленных преимущественно наследственным дефектом в системе биосинтеза гема (соединение ионов железа с производными порфирина) и накоплением в организме его токсичных метаболитов (порфобилиногена/δ-аминолевулиновой кислоты). Большинство порфирий являются врождёнными заболеваниями с наследованием по аутосомно-доминантному типу. Значительно реже порфирии, обусловленные нарушением метаболизма, являются приобретенным и развиваются под воздействием различных факторов, способствующих процессу ингибирования ферментов синтеза гема.

В человеческом организме происходит постоянный эндогенный синтез пуринов/пиримидинов. К пуринам относятся ксантин, аденин, гипоксантин, гуанин; к пиримидинам – цитозин, урацил, тимин, оротовая кислота. Они необходимы для хранения, транскрипции/трансляции генетической информации, деления/роста клеток, передачи сигналов и накопления энергии.

Порфирины в человеческом организме синтезируются в клетках костного мозга, печени, тканях нервной системы, поджелудочной железе и находятся как в свободном, так и связанном состоянии, образуя различные сложные белковые соединения с ионами железа (гемоглобин, миоглобин, цитохром, пероксидазу, хромопротеид) или комплексы с натрием, калием, медью, ванадием, никелем, оловом, цинком, марганцем, кобальтом. При этом, механизм синтеза порфиринов одинаков в клетках всех тканей, однако скорость их образования/длительность существования существенно варьирует. Основной функцией порфиритовых комплексов является их участие в сложных метаболических процессах (транспортировка кислорода, биологическое окисление, фотосинтез и др.). Конечным продуктом пуринового метаболизма является мочевая кислота. Порфирины выделяются из организма с мочой, калом и желчью.

Практически любая нозологическая форма порфирии реализуется вследствие снижения активности ферментов в цикле биосинтеза гема (торможение процесса синтеза гема), что обусловлено мутацией в патогномоничном гене и приводит к накоплению промежуточных токсичных метаболитов. Однако это генетическое заболевание не всегда манифестирует выраженной симптоматикой, поскольку патология не всегда себя проявляет даже при снижении активности фермента до 50% от нормы. И только 18-20% генетических носителей имеют характерную клиническую симптоматику.

В целом порфириновая болезнь относятся к достаточно редким заболеваниям: обобщенный показатель заболеваемости различными формами болезни составляет 1:20 000 (Википедия). При этом, показатели заболеваемости на 100 тыс. населения широко варьирует — наследственная копропорфирия: 3–5 случаев; перемежающаяся острая перемежающаяся порфирия: в пределах 5–10 случаев; вариантная порфирия – 2–3 случая; поздняя кожная порфирия – 15–20 случаев на 100 тыс. населения. Порфирии не эндемичные заболевания (то есть характерные для определенной местности) и встречаются среди населения различных стран с одинаковой частотой.

Заболевание порфирия протекает как хронически, так и в виде острых атак. Существенно варьирует и возраст дебюта заболевания: эритропоэтические порфирии манифестируют преимущественно в 3-5 лет (дошкольном детстве), острые порфирии развиваются в 14-16 лет (период/после полового созревания), приобретенная спорадическая форма печеночной кожной порфирии — у лиц после 40 лет. Ввиду обширности темы рассмотрим лишь некоторые формы порфирий, в частности болезнь Гюнтера.

Патогенез

Патогенез всех форм порфирий имеет общие звенья, независимо от особенностей клинического течения/тканевой принадлежности. В их основе — отсутствие/снижение активности определённого фермента в общей цепи биосинтеза гема, что приводит к избыточному накоплению продукции в токсических концентрациях порфиринового обмена перед звеном, где локализуется дефектный энзим. Локализуются гены ферментов на разных хромосомах и групповой сцепленности не имеют.

Процесс синтезирование гема включает восемь последовательных этапов и каждый фермент отвечает свой этап и кодируется определенным геном. Соответственно каждая форма порфирии имеет свой специфичный ферментативный дефект. При хронических формах порфирий отмечается накопление копропорфирина, протопорфирина и уропорфирина; при острых формах — порфобилиногена/ДАЛК (дельта-аминолевулиновой кислоты).

Классификация

В основу квалификации порфирий положены такие признаки как место нарушения метаболизма порфиринов/накопления порфиринов и клинические проявления, согласно которым выделяют:

• по месту нарушения метаболизма порфиринов различают: эритропоэтические (первичное нарушение в костном мозге) и печеночные порфирии (нарушения развиваются первично в печени);
• по клиническим проявлениям порфирии делятся на острые формы, проявляющиеся преимущественным поражением нервной системы и формы, манифестирующие поражением кожи.

Соответственно, каждая из форм включает несколько видов порфирий. Обобщенная классификация форм и видов порфирий приведена в таблице ниже.

Причины

Причиной порфирий в подавляющем большинстве случаев являются мутации в генах, способствующие снижению активности фермента, принимающего участие в процессе биосинтеза гема. Наследуется заболевание преимущественно по аутосомно-доминантному, реже по аутосомно-рецессивному типу (болезнь Гюнтера). И только поздняя кожная порфирия (урокопропорфирия) может развиваться как вследствие длительной интоксикации тяжелыми металлами/заболеваний печени (опухоли печени, алкогольный/вирусный гепатит С), так и развивается при наличии наследственной предрасположенности.

Однако, для развития некоторых форм заболевания, в частности острая порфирия, кроме присутствия патологической мутации в гене фермента для манифестации симптоматики требуется воздействие провоцирующих факторов, которые стимулируют процесс выработки порфиринов. К такими общепризнанным факторам относятся сильные/постоянные стрессы, длительная инсоляция, злоупотребление алкоголем, голодание, инфекции бактериального/вирусного генеза, интоксикация тяжелыми металлами (ртуть, свинец), лекарственные средства (седативные средства, НПВС, сульфаниламиды, оральные контрацептивы, цефалоспорины, антималярийные препараты, барбитураты и др.), у женщин — менструальный цикл/беременность.

Наличие этих факторов способствует или повышенному потреблению гема, как конечного продукта или стимуляции активности начального фермента цикла биосинтеза. Как следствие — ускоряется синтез/накопление промежуточных продуктов обмена порфиринов в токсических концентрациях.

Симптомы

Клинические проявления порфирий варьируют в широких пределах и определяются конкретной формой заболевания. Рассмотрим лишь несколько форм заболевания.

Болезнь Гюнтера (врожденная эритропоэтическая порфирия)

Как и все другие эритропоэтические порфирии болезнь Гюнтера достаточно редкое явление. Манифестирует заболевание уже в раннем детстве (в возрасте 1-5 лет) и обусловлено врожденными ферментопатиями. Местом нарушения порфиринового обмена являются эритробласты костного мозга. Регистрируется в семьях исключительно среди сестер/братьев одного поколения и наследуется от любого из родителей как аутосомно-рецессивное. При этом, у родителей больных детей какие-либо клинические/биохимические признаки болезни отсутствуют. Для больных эритропоэтической порфирией характерен дефицит косинтетазы уропорфириногена, который концентрируется в патологической популяции эритробластов и в результате такой ферментативной блокады нарушается биосинтез гема, что приводит к накоплению в организме ребёнка критической концентрации уропорфирина I. Встречаются одинаково часто у лиц мужского/женского пола.

Для болезни Гюнтера характерны шесть основных признаков:

• Повышенная чувствительность к солнечной радиации, свету с появлением на открытых участках кожи пузырей.
• Отсутствие типичной симптоматики для острой порфирии (абдоминальных симптомов).
• Чрезмерное развитие волосяного покрова.
• Выделение окрашенной в красный цвет мочи.
• Розовато-коричневая окраска зубов.
• Увеличение селезенки на фоне гемолитической анемии.

Манифестировать заболевание может как всеми признаками, так отдельными из них. Изменения со стороны кожи возникают преимущественно ранней весной на фоне сниженного диуреза и общей слабости. Проявляются изменения зудом/покраснением кожи на тыльной стороне кистей/стоп, ушных раковинах, лице, на голени и предплечьях после инсоляции, на месте которых позже появляются буллезные элементы (пузырьки) с серозно-геморрагическим содержимым. При этом кожа чрезвычайно чувствительна к механическим воздействиям. В случаях присоединении вторичной инфекции происходит изъязвление пузырьков и заживление с образованием рубцов.

Кожа неровная, кисти имеют когтеобразный вид, ногтевые пластинки утолщены/деформированы/помутневшие; в ряде случаев при хроническом течении разрушаются ушные раковины, отмечается мутиляция фаланг кисти с нарушением ее функции. На рентгенограмме остеопороз эпифизов фаланг, контрактура суставов (частичная/полная) в дистальных отделах конечностей. Для пациентов характерны длинные ресницы/густые брови, слабое физическое развитие, общее истощение, гиперпигментация, бледность кожи, окрашенные зубы, гипертрихоз на лице, увеличенная селезенка. Реже — помутнение хрусталика/роговицы. Лабораторно в кале/моче, плазме и в эритроцитах отмечается высокое содержание уро/копро/протопорфирина.

Поздняя кожная порфирия

Наиболее часто встречаемая порфирия печени, обусловленная нарушением процесса синтеза гемов печени, при которой отмечается повышенное образование/выделение копропорфирина/уропорфирина с мочой и их задержкой в кожных покровах. Урокопропорфирия манифестирует тремя основными дерматологическими симптомами: пигментация; пузыри; гипертрихоз.

Гиперпигментация кожи носит диффузный характер и возникает преимущественно на участках тела, подвергающихся солнечной инсоляции (кисти рук, шея, лицо, ушные раковины, верхняя часть груди). Цвет варьирует от красновато-синюшного (бронзового) до землисто-серого и определяется индивидуальными особенностями, наличием сопутствующих заболеваний и непосредственным влиянием внешних климатических/профессиональных факторов. Такая характерная реакция возникает лишь на местах облучения, и она расценивают как фотосенсибилизация (фотодерматоз), который при отсутствии облучения устраняется. Реакция усиливается летом, а зимой практически исчезает. По прошествии времени пигментация приобретает стойкий характер и становится более интенсивной, слабо изменяясь на протяжении года.

Следующим классическим признаком является пузырная реакция, которой предшествует повышенная ранимость кожи тыльной стороны кистей/лица. Проявляется образованием на видимо неизмененной коже пузырей размерами от просяного зерна до горошины округлой/овальной формы с жидкостным содержимым (вначале серозным, а затем мутнеет и переходит в гнойное). В дальнейшем пузыри самопроизвольно вскрываются, образуя эрозии с неправильными очертаниями с формированием впоследствии атрофических рубцов. Пузырная реакция увеличивается в весенне-летний период, а зимой пузыри, как правило, отсутствуют. Преимущественной локализацией пузырей являются кожа лица, шеи, ушных раковин, тыла кистей; реже — на волосистой части головы, предплечьях, губах. У женщин может иметь место атипичное расположение пузырей — на закрытых участках кожи: бедрах, спине, голенях. Длительность пузырной реакции варьирует от 1-2 недель до нескольких месяцев. В случаях присоединения вторичной инфекции отмечается лимфаденит/лимфангоит, глубокие язвы. Гипертрихоз – менее специфический синдром, встречается в среднем у 70% пациентов на лице в лобно-височной области.

Для этой формы свойственны ожирение, нарушение функций ЖКТ, поражения печени, органа зрения: нарушение цветовосприятия, помутнение роговицы, конъюнктивит, расширение сосудов глазного дна. Кроме этих основных симптомов характерно преждевременное старение кожи и появление глубоких морщины. Ногти также подвергаются изменению: деформируются, теряют блеск, становятся матовыми; часто развивается подногтевой гиперкератоз. Пациенты выглядят старше своего возраста. Ниже приведены фото больных порфирией (поздняя кожная форма).

При острых порфириях развиваются сильные боли в животе, задержка стула, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, изменение цвета мочи (от розового до красно-бурого). Тяжесть состояния пациента в основном обусловлена неврологическими симптомами – болью по всему телу, снижением чувствительности, прогрессирующей мышечной слабостью, иногда достигающей полного паралича, судорожными припадками, различными психическими расстройствами (тревожность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации).

Острые порфирии: острая перемежающаяся порфирия

Встречается значительно чаще у лиц женского пола. В развитии заболевания существенную роль играют провоцирующие факторы. Для этой формы заболевания характерны несколько групп симптомов:

• Болевой синдром — интенсивные боли в животе, сопровождаемые тошнотой/рвотой, расстройствами стула (диарея/запоры); боли носят приступообразный характер, реже – постоянный и могут продолжаться от 5-6 часов до нескольких дней с локализацией в различных отделах живота.
• Неврологическая симптоматика манифестирует вялыми параличами; парезами; полиневритом; сенсорными/бульбарными нарушениями, расстройством функции уретрального сфинктера.
• Психические расстройства (эмоциональная лабильность, хроническая бессонница, депрессии/тревоги, психомоторное возбуждение, бред, слуховые/зрительные галлюцинации, делирий).
• Гипоталамическая дисфункция (лихорадка центрального генеза, гипонатриемии).
• Эпилептиформные припадки с высоким риском развития во время острых приступов коматозного состояния.
• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — гипертензия, синусовая тахикардия, изменения на ЭКГ.
• Пигментурия (розовая/красная моча, темная диффузная окраска кожи, хлоазмы, веснушки).

Клиническая симптоматика и ее выраженность определяется формой заболевания. Так, при скрытом/здоровом носительстве мутантного аллеля клинические признаки отсутствуют на фоне присутствия минимальных биохимических отклонений от нормы.

• Для латентной формы характерны мышечная слабость, периодически возникающие боли в животе, синусовая тахикардия, бессонница, гипертензия, реже — психологические изменения личности.
• Манифестные острая форма перемежающейся порфирии может протекать в нескольких вариантах.
  Лёгкая форма характеризуется непродолжительными периодически возникающими острыми приступами болезни, ограничивающиеся абдоминальными симптомами, которые заканчиваются в большинстве случаев благоприятно.
  Тяжёлая форма: характерны тяжёлые приступы длительностью от 2 до 10 недель с рецидивами через несколько месяцев/1-2 года. Манифестирует абдоминальными симптомами, психическими расстройствами/неврологическими нарушениями. Может закончиться летально.
  Ступенчатая форма: для нее характерным является нарастание симптоматики и глубоких общих нарушений с каждым новым приступом. Рецидивы учащаются и наступают через 1-2 месяца. В большинстве случаев исход неблагоприятный и каждый 3-4 приступ заканчивается летально.
  Острейшая форма: крайне тяжелое течение, сопровождаемое тяжелыми общими нарушениями; чаще встречается во время беременности и 24-60% случаев заканчивается летально от паралича дыхательного центра.

Анализы и диагностика

В целях диагностики используются специальные методы лабораторного определения порфиринов/их предшественников в кале и моче, и в крови — для оценки активности ферментов.

Так, для болезни Гюнтера в клинико-биохимических анализах крови характерны признаки гемолиза — повышение сывороточного железа/непрямого билирубина, пойкилоцитоз, ретикулоцитоз, сфероцитоз, анизоцитоз, увеличение печеночных трансаминаз. Для пациентов с острыми порфириями характерно снижение уровня натрия/глюкозы, при поздней кожной порфирии— увеличение ферритина/сывороточного железа, положительные маркеры на вирус гепатита С.

При постановке диагноза важен семейный анамнез: наличие у близких родственников заболевания, а также обстоятельства начала заболевания (беременность, менструации, инсоляция, прием алкоголя/лекарств, голодание, инфекции и др.). Для подтверждения диагноза определяются уровни различных ферментов цикла биосинтеза гема в плазме, эритроцитах, лимфоцитах.

Из инструментальных методов могут назначаться КТ/УЗИ органов брюшной полости, КТ/рентгенография грудной клетки, ЭКГ, ЭЭГ головного мозга и др.

Лечение

Эффективные методы лечения, стойко корригирующие наследственную неполноценность ферментов и нарушения метаболизма порфиринов отсутствуют. Наиболее часто практикуют патогенетические методы лечения, облегчающие течение заболевания и в определенной степени предотвращающие развитие необратимых тяжелых изменений внутренних органов. В основе такой терапии выведение из организма накопившегося избыточного содержания порфиринов/метаболитов и устранение провоцирующих обострение неблагоприятных факторов. Способы лечения, медикаментозные препараты определяются конкретной формой порфирии.

Лечение эритропоэтических порфирий

Порфирии этой формы терапии поддаются очень плохо и сводится оно преимущественно к защите глаз/кожных покровов от солнечной инсоляции света, что достигается ношением закрытой одежды, нахождением в помещениях с остеклением не пропускающим УФ лучи, постоянным использованием фото защитных средств (кремов) с высокой степенью защиты (SPF 50+). Из препаратов: β-каротин, пероральный прием ежедневно в дозе 180-300 мг для взрослых /90-120 мг для детей; Уголь активированный, Никотиновая кислота, Цитохром. Показаны переливания свежей эритроцитарной массы, трансплантация костного мозга, спленэктомия. При эритропоэтической порфирии назначаются дополнительно гепатопротекторы (Аудеметионин, Урсодезоксихолевая кислота), Инозин, Аденозинмонофосфат, витамины В1, В2, В12, препараты железа; седативные средства, антигистаминные препараты, синтетические противомалярийные средства (Гидроксихлорохин, Хлорохин). Проводятся хронически перемежающиеся кровопускания.

Лечение острых порфирий

С целью купирования образования порфобилиногена назначают гема аргина (Нормосанг), гематин, производные АТФ (Фосфаден, Рибоксин, Аденил) и глюкозу в больших дозах. С целью купирования вегетативной симптоматики назначается Октреотид. Для восстановления в нервных волокнах миелина показаны витамины группы В. В случаях развития менструалозависимых атак назначают Золадекс, Синарел и другие агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Для купирования болевого синдрома при острой перемежающей порфирии назначают Нимесулид, Индометацин, Кетопрофен, салицилаты (Аспирин).

Лечение ПКП (поздней кожной порфирии)

Для удаления избытка железа/порфиринов проводится кровопускания (флеботомия), плазмаферез или назначаются комплексообразующие (Дефероксамин, Пентацин, Унитол, Тетацин-кальция, Дизфераль) и аминохинолиновые (Хлорохин) препараты. С целью снижения процесса всасывания в ЖКТ порфиринов назначаются энтеросорбенты (Активированный уголь); используются солнцезащитные кремы. При развитии гепатита С проводится противовирусная терапия (Рибавирин, Альфа-интерферон). Для нормализации функции печени и ЖКТ назначаются гепатопротекторы (Эссенциале форте), ферменты (Фестал, Панзинорм, Трифермент). Показаны витамины группы В, фолиевая кислота.

Доктора

специализация: Гематолог / Дерматолог / Семейный врач

Шекунова Мария Игоревна

3 отзываЗаписаться

Козловская Наталья Владимировна

7 отзывовЗаписаться

Спандерашвили Теона Паатовна

нет отзывовЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Фосфаден

Рибоксин

Гидроксихлорохин

Хлорохин

Золадекс

Урсодезоксихолевая кислота

Рибавирин

• Комплексообразующие препараты (Дефероксамин, Пентацин, Унитол, Тетацин-кальция, Дизфераль).
• Производные АТФ (Фосфаден, Рибоксин, Аденил).
• Синтетические противомалярийные средства (Гидроксихлорохин, Хлорохин).
• Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (Золадекс, Синарел).
• Гепатопротекторы (Аудеметионин, Эссенциале форте, Урсодезоксихолевая кислота).
• Противовирусные препараты (Рибавирин, Альфа-интерферон).
• Энтеросорбенты (Активированный уголь).
• Ферменты (Фестал, Панзинорм, Трифермент).
• Витамины (групп B, фолиевая кислота, никотиновая кислота, β-каротин).

Процедуры и операции

Флеботомия, трансплантация костного мозга, спленэктомия.

Диета

Специальной диеты нет, однако коррекция питания при некоторых видах порфирий необходима. Так при острой порфирии назначается Стол № 5. При эритропоэтической порфирии — высокоуглеводная диета, обогащенная большим количеством витамина А и каротином (морковный сок), однако такой диеты придерживаться слишком долго нельзя из-за риска ожирения. При повышенной массе тела — Диета при ожирении (в межприступный период).

Профилактика

Специфическая профилактика отсутствует. С целью минимизации приступов рекомендуется:

• Избегать/минимизировать воздействие порфириногенных факторов (режимный образ жизни, избегать стрессов, приема потенциально опасных лекарств, употребления алкогольсодержащих напитков, голодания/строгих диет, пребывания на солнце).
• Пациенты старше 50 лет должны проходить дважды в год обследование для оценки состояния печени.
• Рациональное трудоустройство.
• Проведение профилактического лечения/диспансеризация больных.
• При наличии в семье больного порфирией необходимо проводить ДНК-диагностику (выявление генетических мутаций) и определять активность различных ферментов цикла синтеза гема.

Последствия и осложнения

Поскольку порфирии за исключением поздней кожной порфирии являются наследственно обусловленными их излечение полностью невозможно. При наличии у пациента 2-3 и более приступов в год может длительно сохраниться неврологический дефицит в виде вялых периферических парезов. В случаях тяжелого течения возможны осложнения в виде бульбарного синдрома, гипонатриемии, паралича дыхательной мускулатуры с высокой угрозой летального исхода. При порфириях с поражением кожных покровов — риск развития склеродермоидных процессов.

Прогноз

В подавляющем большинстве порфирии протекают тяжело с неблагоприятным прогнозом. На поздних стадиях необходимо оформлении инвалидности. При острых порфириях с частыми атаками показатели летальности варьируют в пределах 15-20%. Продолжительность жизни при эритропоэтических формах не превышает 25-30 лет, больные погибают от интеркуррентных соматических заболеваний.

Список источников

• Кузнецова Н.П., Панков Б.С., Чубарова А.С. и др. Порфирии. М., 1981. с. 66–14.
• Пустовойт Я.С., Пивник А.В., Карпова И.В. Клиника, диагностика и лечение порфирий // Пособие для врачей. Москва, 2003 г.
• Воробьёв А, Кравченко С, Кременецкая А, Карпова И, Пустовойт Я. Острая перемежающаяся порфирия: проблемы диагностики и лечения // Врач. 2003 г. №2, стр. 8-13.
• Диагностика и лечение острых порфирий: Клинические рекомендации национального гематологического сообществ/ под ред. Пустовойт Я.С., Кравченко С.К., Шмакова Р.Г., Савченко В.Г. - 2018.
• Руководство по гематологии в 3 томах/ под ред. Воробьева А.И. – 2005 – Т.3.

Комментарии