Болезнь Гоше

Общие сведения

Болезнь Гоще (син. глюкозилцерамидный липидоз, сфинголипидоз) представляет собой генетическое заболевание (наследственную ферментопатию), обусловленную дефектом гена GBA, что выражается кодированием лизосомного фермента D-глюкозидазы, который несет ответственность за катаболизм липидов (Википедия). Недостаточность этого фермента приводит к накоплению глюкозилцерамида в клетках ретикулоэндотелиальной системы (лизосомах макрофагов) — в костном мозге, печени, селезенке неутилизированных липидов и образованию клеток Гоше. Основной функцией лизосомных ферментов является расщеплении макромолекул на первичные их составляющие. Впервые заболевание было описано еще в 1882 г. (Gaucher), были выявлены патогномоничные клетки для данного заболевания — макрофаги, постепенно накапливающие липиды, названные позже в честь автора клетками Гоше.

В основе врожденной патологии лежат мутации гена GBA, который локализуется на первой хромосоме в лоскуте q21. Выявлено почти 300 различных мутаций, которые вызывают снижение стабильность/активность фермента, что и обуславливает широкий полиморфизм симптоматики заболевания (от практически бессимптомного течения до перинатально-летальных форм).

Наличие двух мутантных аллелей гена приводит к снижению каталитической активности
глюкоцереброзидазы, что сопровождается накоплением макрофагов неутилизированных
липидов в лизосомах.

Клетки Гоше имеют свою специфику: они значительно крупнее нормальных клеток (размеры в
пределах 20-100 мкм) и обладают более высокой метаболической активностью, что способствует увеличению селезенки/печени и проявляется значительным высвобождением провоспалительных цитокинов, вызывая тем самым вторичные повреждения органов/тканей
(фото ниже).

Болезнь Гоше относится к орфантным (редким) заболеваниям, частота встречаемости которой
варьирует в пределах 1:40 000-1:60 000 случаев у представителей различных этнических групп.
Наиболее велика распространенность в сообществах (евреев ашкенази), где разрешаются
межродственные браки. В тоже время — это наиболее часто встречаемое заболевание из группы
лизосомных болезней накопления. Носительство мутационного гена встречается ориентировочно у 1 из 400 человек.

Болезнь Гоше представлена группой из трех генетически общих нозологических форм, норазличных клинически. Кроме симптомов, характерных для всех форм болезни Гоше, существует и существенное различие между типами, заключающееся в наличии/скорости развития неврологических осложнений.

Сложность лечения пациентов с БГ заключается в нестандартности заболевания, протекающего с абсолютно разной симптоматикой. Эта особенность метаболизма может превратиться в тяжело протекающую болезнь, но может и не превратиться. И основной задачей является выбор индивидуального подхода к каждому пациенту.

Патогенез

Метаболическим дефектом является недостаточная выработка лизосомного фермента О-глюкозидазы, принимающей активное участие в процессе расщепления сложного глюкоцереброзида (липида), находящегося в мембранах лейкоцитов/эритроцитов. В норме эти
форменные элементов крови цереброзиды поглощаются/расщепляются клетками ретикулоэндотелиальной системы, однако при БГ из-за низкой активности лизосомной р-О-глюкозидазы полного расщепления гликоцереброзидов не происходит, и они постепенно накапливаются в моноцитах/макрофагах (клетках Гоше), которые и являются непосредственными патологическим субстратом болезни. Накопление в макрофагах гликоцереброзидов приводит постепенно к вторичным изменениям их функций и резкому снижению иммунологической активности. Именно первичный сбой метаболизма провоцирует последующие вторичные нарушения биохимических процессов в клетках, то есть, расстройство функции макрофагов является основным провоцирующим фактором развития поражения костей/суставов и цитопении.

Основными мишенями являются: селезенка, печень и костный мозг. В следствие накопления клеток Гоше в селезенке происходит постепенное замещение нормальных клеток паренхимы селезенки ими, что приводит к нарушению ее кровоснабжения и развитию инфаркта селезенки с последующим замещением некротических очагов на соединительную ткань.

Инфильтрация клетками Гоше и постепенное накопление их в костном мозге приводит к тромбозу/сужению сосудов, что вызывает остеонекроз. Поражение печени обусловлено значительными накоплением в печеночных синусоидах глюкоцереброзида, что вызывает снижение уровня кровоснабжения ткани печени с постепенным развитием ишемических очагов некроза и повреждением гепатоцитов с переходом в фиброз.

Патогенез повреждения ЦНС при болезни Гоше (нейронопатических типах) изучен недостаточно. Предположительно люкоцереброзид токсически действует на нейроны, вызывая их деструкцию, однако, накопления в нейронах его не происходит.

Классификация

В соответствии с наличием/особенностями поражения ЦНС выделяют три типа заболевания:

• Первый тип. Наиболее частый вариант (встречается у 94% пациентов). Протекает без
  неврологических проявлений.
• Второй тип (син. острый нейронопатический). Характерен для детей раннего возраста. Протекает с тяжелым поражением ЦНС, быстро прогрессирует и приводит к летальному
  исходу.
• Третий тип (син. хронический нейронопатический). Неврологические осложнения присутствуют, но их манифестация могут и в раннем детском периоде, и в подростковом
  возрасте.

Причины

Причиной развития заболевания является дефект в структуре гена GBA, который осуществляет процесс кодирования фермента лизосом — бета-глюкозидазу, активно участвующую в гидролизе липидов. Постепенное накопление в цитоплазме макрофагов нерасщепленных продуктов метаболизма сопровождается выработкой клетками значительного количества провоспалительных цитокинов, стимуляцией моноцитопоэза, а также увеличением абсолютного числа макрофагов в селезёнке, костном мозге, печени, легкие, что проявляется
сплено/гепатомегалией, инфильтрацией макрофагов костного мозга.

Наследование болезни происходит аутосомно-рецессивным способом, для формирования ферментопатии необходимо присутствие пары измененных генов: один – от матери, другой – от отца. В супружеской паре, где оба родителя – носители мутации, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Риск передачи одного дефектного гена, то есть риск носительства без развития болезни в таких семьях равен 50%.

Для этого заболевания характерен аутосомно-рецессивный механизм наследования, то есть, для того чтобы развилась эта патология ребенок должен получить по наследству дефектный ген от обоих родителей. При наличии двух мутантных аллелей в генотипе ребенка отмечается снижение функции глюкоцереброзидазы в пределах 15-30% от физиологически нормального уровня. В случаях, когда ген одного из родителей является нормальным, а ген другого родителя дефектным, у ребенка болезни Гоше не будет, однако он будет ее «носителем» с риском передачи дефектного гена следующим поколениям с риском развития ферментопатии у ребенка 25%. (рис. ниже).

Симптомы

Симптомы болезни Гоше проявляются:

• Спленомегалией — чрезвычайное увеличение объема селезенки в 5-80 раз свыше
  нормального.
• Гепатомегалией — увеличение объема органа в 2-4 раза свыше нормального. Функция
  печени, в большинстве случаев не страдает, отмечается незначительное повышение (в 2-4
  раза) активности сывороточных аминотрансфераз.
• Цитопенией — проявляется спонтанно развивающим геморрагическим синдромом в виде кровоточивости слизистых/подкожных гематом, позднее развиваются нейтропения/анемия.
• Поражением костей. Могут притекать как в виде бессимптомной остеопении, с деформацией дистальных отделов бедренных костей и до выраженного остеопороза с развитием вторичных остеоартрозов, вызывающих необратимые ортопедические дефекты.
• Поражением ЦНС (типы II и III) могут включать атаксию, сходящееся косоглазие/глазодвигательную апраксию, нарушения чувствительности, потерю
  интеллекта.
• Поражением легких, встречается относительно редко (у 1-2% пациентов) и проявляется в форме интерстициального поражения легких, реже — поражения сосудов легких с развитием легочной гипертензии.

По особенностям симптоматики и возрасту дебюта заболевания выделяют три типа.

Болезнь Гоше первого типа

Эта форма является превалирующей. Для нее характерно хроническое течение, различная скорость прогрессирования, а срок манифестации варьирует от рождения до старческого периода.

Клиническая симптоматика может существенно различаться — от практически бессимптомного
течения до форм с тяжелым течением с различной степенью вовлечения внутренних органов. Клинические проявления включают прогрессирующее увеличение размеров паренхиматозных органов (гепатоспленомегалия), геморрагический синдром и патологию опорно-двигательного аппарата, преимущественно трубчатых костей скелета, проявляющуюся костными кризами, хроническими костными болями, остеопорозом, остеонекрозом, остеопенией, а также патологическими переломами с укорочением нижней конечности и нарушением подвижности в суставах. При манифестации заболевания в детском/подростковом возрасте может наблюдаться задержка физического/полового развития и выраженный астенический синдром. Характерна специфическая гиперпигментация кожи в области коленных/локтевых суставов.

Отмечается четкая корреляция раннего дебюта заболевания с тяжелым течением и наличием
высокого риска развития различных осложнений. Специфическое раннее поражение ЦНС отсутствует, редко могут присутствовать неврологические проявления в виде периферической нейропатии или синдрома паркинсонизма. Наиболее ранним/постоянным признаком является спленомегалия и плотная консистенция селезенки при пальпации. В то время как выраженность гепатомегалии значительно меньше и ее появление отмечается в позднем периоде. На фоне прогрессировании БГ может постепенно развиться портальная гипертензия. Характерны костные кризы, во время которых пациенты жалуются на мучительные боли в трубчатых костях, болезненность в суставах, лихорадку, озноб снижение двигательной активности.

Продолжительность кризов варьирует в пределах от 24 часов до 5–15 суток. Развиваются они преимущественно спонтанно и могут на ступать после перенесенной инфекций.

Болезнь Гоше второго типа

Встречается относительно редко. Манифестирует в промежутке от момента рождения до двух
лет, преимущественно лет, в первые 3-5 месяцев жизни. Кроме поражения внутренних органов
симптомокомплекс включает и поражение нервной системы. Для этого типа заболевания
характерны: стремительное прогрессирование и слабый ответ на терапию. На ранних стадиях БГ проявляется мышечной гипотонией, задержкой/регрессом психомоторного/физического развития. По мере прогрессирования появляются спастичность со сгибанием конечностей, ретракцией шеи, глазодвигательные нарушения в форме сходящегося косоглазия, дисфагия и ларингоспазм.

На первом плане развиваются неврологические расстройства, обусловленные скоплением в
центральной нервной системе клеток Гоше. Дети вяло сосут, слабо кричат. В большинстве случаев нарушен глотательный рефлекс, могут быть сбои цикла дыхания. Печень/селезенка увеличены.

Позже развиваются бульбарные нарушения, сопровождающиеся частыми аспирациями, что сопровождается высоким риском смерти ребенка от аспирационной пневмонии, апноэ или
дисфункции дыхательного центра. На поздних стадиях возникают тоникоклонические судорожные приступы, которые резистентные к проводимой противосудорожной терапии. Часто развивается тяжелая пневмония. Заболевание быстро прогрессирует и летальный исход чаще происходит на 1–2 году жизни.

Болезнь Гоше третьего типа

Неврологические симптомы при этом типе болезни манифестируют позднее, в возрасте 6-15 лет.
Специфическим симптомом является парез глазных мышц. Клинические неврологические
проявления включают паралич спастического типа, гипертонус мышц, косоглазие, судороги, непроизвольные спазмы, проблемы при глотании, затрудненный вдох. Могут наблюдаться генерализованные тонико-клонические/миоклонические судороги, прогрессирует экстрапирамидная ригидность, лицевые гримасы, ларингоспазм, дисфагия.

Отмечается снижение интеллекта различной степени (от незначительных изменений личности до проявлений тяжелой деменции). Имеются отставания психического развития, проявляющиеся несформированностью речи/письма, психозами, неустойчивостью эмоционального фона. Характерно отставание в половом развитии. Течение болезни медленно прогрессирующее. Могут присутствовать мозжечковые нарушения. Продолжительность жизни пациентов с БГ третьего типа варьирует в пределах 12-17 лет, реже — 30-40 лет. Летальный исход обусловлен тяжелыми поражениями печени/легких.

Анализы и диагностика

Постановка диагноза проводится на основании анамнеза болезни (выявление БГ у
родственников), физикального обследования (наличие гепатоспленомегалии, геморрагического
синдрома, патологии костей, гиперпигментация кожи, неврологические симптомы — паралич,
косоглазие, атаксия).

Специфическая диагностика включает лабораторное обследование:

• Определение глюкозилсфингозина (снижение активности глюкоцереброзидазы) и
  фермента хитотриозидазы, являющегося биохимическим маркером БГ.
• Анализ крови (тромбоцитопения, лейкопения, анемия).
• Определение наличия клеток Гоше в костном мозге.

Из инструментальных методов обследования используются:

• МРТ/ренгенография и денситометрия костей и суставов скелета (истончение
  надкостницы, диффузный остеопороз, остеопения, очаги остеолизиса/остеонекроза).
• УЗИ/МРТ внутренних органов (селезенки, печени, легких).

Молекулярно-генетические исследования (наличие мутации в гене GBA).

Ниже представлена таблица алгоритма постановки диагноза БГ.

Окончательный диагноз «Болезнь Гоше» ставится лишь на основании данных всех исследований (клинических данных, результатов биохимического/лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальный диагноз для БГ первого типа проводится с другими наследственными/экзогенными заболеваниями, протекающими с аналогичной симптоматикой (сфинголипидозы, костный туберкулез, вирусный гепатит, гемофилии, остеомиелит). Для БГ второго/третьего типа дифференциальный анализ проводят с галактосиалидозом, болезнью Вольмана, Фарбера, окуломоторной врожденной апраксией.

Лечение

Лечение БГ на современном этапе заключается в пожизненном назначении ферментозаместительной терапии. На сегодняшний день ферментозаместительная терапия (ФЗТ) является безальтернативным патогенетическим методом лечения, позволяющим купировать ведущие клинические проявления (купирует костные боли, нормализует объем
печени/селезенки, уровни гемоглобина, купирует развитие остеонекрозов и костных кризов) и в
целом, улучшает общее состояние пациентов, повышая тем самым качество их жизни. Не имеют
возрастных ограничений. Под действием препаратов этой группы происходит процесс гидролиза гликолипида глюкоцереброзида по стандартному пути метаболизма мембранных липидов до уровня глюкозы и церамида. ФЗТ показана при первом/третьем типе БГ. При втором типе БГ заместительная терапия неэффективна, что обусловлено невозможностью глюкоцереброзидазы проникать через гематоэнцефалический барьер.

На российском фармацевтическом рынке для лечения БГ представлены два препарата:

• Имиглюцераза (Церезим), представляющая собой рекомбинантную
  глюкоцереброзидазу, которая синтезируется клеточной линией яичников хомячков.
• Велаглюцераза альфа (Вприв) – получена путем технологии рекомбинантной ДНК из
  человеческих клеток.

Доза ферментного препарата в связи с гетерогенностью симптоматики подбирается для каждого
больного индивидуально (на одно в/в введение 30–60 ЕД/кг при первом типе и до 120 ЕД/кг при третьем типе один раз в 2 недели). Доза может варьировать в зависимости от терапевтического эффекта, оцениваемого по выраженности/динамике клинических проявлений. Побочные реакции при ФЗТ в виде болей/зуда в местах инъекций, головных болей, субфебрильной температуры встречаются крайне редко (у 1—2% больных).

Альтернативным методом лечения БГ первого типа является субстратредуцирующая терапия, целью которой является подавление откладывающегося в цитоплазме макрофагов — глюкоцереброзида. Для этой цели используется препарат Элиглустат, переносимость/эффективность которого находится на уровне препаратов ЗФТ. К его преимуществам относится таблетированная форма препарата, что облегчает процесс лечения. Также, в зависимости от симптоматики, проводится симптоматическая терапия. Так, при костных кризах и скелетных осложнениях назначаются НПВС (Кеторолак, Диклофенак, Кетопрофен, Ибупрофен, Наклофен и др.), сочетая их с гастропротекторами (Омепразол, Париет, Эзомепразол, Эманера, Хайрабезол). При развитии остеопороза проводится комплексная терапия — витамин D, кальцийсодержащие препараты (Кальций-Д3 Никомед, Кальци-М, Остеокеа и др.), хондропротекторы (Терафлекс, Хондроитин Комплекс, Артра, Стопартроз, Дона, Структум и др.), что позволяет повысить прочность костей, минимизировать потерю костной массы, предотвратить переломы костей. Неврологическая симптоматика купируется назначением препаратов нейрометаболического действия (Пирацетам, Ноотропил, Пикамилон, Церебролизин, Луцетам, Актовегин,  Пантогам, Глутаминовая кислота, Глицин, Фенотропил и др.), витаминов (Нейромультивит), антиоксидантов (Мексидол). При судорогах показаны противосудорожные средства (Топирамат, Конвулекс, Фенобарбитал), миорелаксанты (Толперизон, Баклофен).

Для оценки эффективности лечения при болезни Гоше первого типа необходим регулярный мониторинг состояния пациента, принципы/сроки которого представлены в таблице ниже.

Доктора

специализация: Педиатр / Невролог / Генетик / Гематолог / Психиатр

Павлова Маргарита Александровна

4 отзываЗаписаться

Насунов Санал Юрьевич

10 отзывовЗаписаться

Демиденко Наталия Ивановна

нет отзывовЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Кеторолак

Диклофенак

Кетопрофен

Наклофен

Терафлекс

Хондроитин Комплекс

Ноотропил

Актовегин

Пирацетам

Нейромультивит

Мексидол

• Препараты ферментозаместительной терапии (Церезим, Вприв).
• Препараты субстратредуцирующей терапии (Элиглустат).
• Препараты для симптоматического лечения (Кеторолак, Диклофенак, Кетопрофен,
  Ибупрофен, Наклофен, Омепразол, Париет, Эзомепразол, Эманера, Хайрабезол, Кальций-Д3 Никомед, Кальци-М, Остеокеа, Терафлекс, Хондроитин Комплекс, Артра, Стопартроз, Дона, Структум, Пирацетам, Ноотропил, Пикамилон, Церебролизин, Луцетам, Актовегин, Пантогам, Глутаминовая кислота, Глицин, Фенотропил, Нейромультивит, Мексидол, Топирамат, Конвулекс, Фенобарбитал, Толперизон, Баклофен).

Процедуры и операции

В ряде случаев (при необратимом поражении костно-суставной системы) пациентам показаны
ортопедические операции.

При беременности

Болезнь Гоше противопоказанием для беременности не является, однако ее планирование
необходимо проводить после лечения болезни Гоше. Проведение ЗФТ в период беременности
решается индивидуально. Способ родоразрешения определяется с учетом состояния системы
гемостаза и выраженности цитопении.

Диета

Специально разработанной диеты при болезни Гоше нет. В тоже время при наличии
определенной выраженной симптоматики может назначаться конкретная диета. Например, при
поражении костно-суставной системы — лечебный рацион питания, обогащенный продуктами,
содержащих кальций — «диета при остеоартрозе», «диета при остеопорозе» и др.

Профилактика

Специфическая профилактика как наследственного метаболического заболевания не разработана.

К общим профилактическим мероприятиям БГ можно отнести:

• Медико-генетическое консультирование семейных пар, имеющих детей с болезнью Гоше,
  а также взрослых пациентов с БГ на стадии при планировании беременности.
• Проведение пренатальной диагностики БГ 2 и 3 типов путем исследования в
  амниотической жидкости уровня фермента для решения вопроса о своевременном
  прерывании беременности у женщин, ранее уже имевших детей с БГ 2-3 типов.

Последствия и осложнения

Тяжелые осложнения выявляются преимущественно при втором и третьем типе БГ, что
проявляется поражением головного/спинного мозга, приводящее к расстройству дыхания
(внезапные остановки дыхания), спазму гортани и летальному исходу от удушья. Пониженный
уровень тромбоцитов может способствовать внутренним кровотечениям. При БГ первого типа к
частым осложнениям относятся поражения костно-суставной системы (повышенная ломкость) и
частые инфекционные поражения, что приводит к резкому ограничению подвижности и
невозможности самостоятельного передвижения.

Также могут развиваться осложнения/побочные эффекты на фоне ферментозаместительной
терапии: зуд/жжение в месте венепункции, дискомфорт, головные боли, что преодолевается
превентивным приемом антигистаминных препаратов или снижением скорости инфузии.

Прогноз при БГ определяется множеством различные факторов, в частости типом заболевания,
выраженностью клинической симптоматики. Наиболее благоприятный прогноз характерен для
болезни Гоше первого типа (в случае своевременной диагностики, а также назначения
заместительной ферментной терапии). Прогноз для жизни при поражении важных внутренних
органов зависит от выраженности дисфункции пораженных органов, а также наличия осложнений (цирроз печени; портальная гипертензия; кровотечение из вен пищевода/желудка; дыхательная недостаточность при поражении легких). Прогноз во многом определяется своевременностью назначения патогенетической терапии, поскольку существует прямая корреляция между ее назначением на ранних стадиях заболевания и благоприятностью прогноза. При развитии повреждений костно-суставной системы показано ортопедическое лечение, что предотвращает инвалидизацию пациента. Крайне неблагоприятный прогноз для жизни характерен для БГ второго типа, поскольку лечение неэффективно и летальный исход, как правило, наступает на 1–3 году жизни ребенка.

Список источников

• Краснопольская К.Д., Наследственные болезни обмена веществ: справочное пособие для врачей. – М.: Фохат, 2005. – 364 с.
• Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Гундобина О.С., Лукина Е.А., Геворкян А.К., Савостьянов, К.В., Пушков А.А., Вишнёва Е.А., Мовсисян Г.Б. Ведение детей с болезнью Гоше. Современные клинические рекомендации. Педиатрическая фармакология. 2016; 13 (3): 244–250.
• Захарова Е.Ю. Лечение лизосомных болезней накопления// Вопросы гематологии, онкологии иммунопатологии в педиатрии - 2008. – Т.7. – № 4. – с. 27–32.
• Белогурова М.Б., Диникина Ю.В., Кудлай Д.А., Борозинец А.Ю. Болезнь Гоше у детей: что изменилось в XXI веке. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2019, с.19-23.
• Болезнь Гоше: клиническая картина, диагностика, лечение/Давыдкин И.Л., Хайретдинов Р.К., Кривова С.П., Данилова О.Е.// Эффективная фармакотерапия. – 2014 - №47.

Комментарии