Рак желчного пузыря

Общие сведения

Злокачественная опухоль желчного пузыря — редкая опухоль, которая исходит из эпителия. Заболеваемость раком этого органа у женщин в 3–5 раз выше. Занимает 5-е место среди онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта и в большинстве выявляется только при гистологическом исследовании удаленного по поводу холецистита органа. В 80% случаев сочетается желчнокаменной болезнью, по поводу которой наблюдаются больные, и из-за поздней диагностики данное онкологическое заболевание выявляется на последних стадиях.

Диагностика опухоли затруднена вследствие длительного бессимптомного течения и на время установления диагноза операции подлежат только 15% больных. У большинства больных уже есть генерализация процесса (метастатическое поражение печени). Часто больные обращаются к врачу при появлении желтухи, что свидетельствует о поздних стадиях процесса. Рак желчного пузыря является быстро прогрессирующей опухолью с агрессивным течением, ранним развитием рецидивов, метастазами в печень и плохой чувствительностью к химиотерапии. В связи с этим показатели выживаемости больных невысокие даже после радикальных операций.

Патогенез

В патогенезе основное значение имеет хронический воспалительный процесс и изменения эпителия в виде метаплазии с последующим переходом в дисплазию, неинвазивный рак и инвазивный. Метаплазия — это доброкачественный этап изменения клеток в ответ на хроническое раздражение. В данном случае — хронический воспалительный процесс или камни пузыря. Метаплазия эпителия в пузыре бывает пилорическая, кишечная или плоскоклеточная. Наиболее часто отмечается пилорическая метаплазия, которая выражается в образовании желез, выстланных эпителием, образующим слизь. Железы группируются и проникают в мышечную оболочку пузыря симулируя аденокарциному. Кишечная метаплазия обнаруживается реже и ее частота зависит от продолжительности холелитиаза. Плоскоклеточная метаплазия встречается очень редко и представляет плоский ороговевающий эпителий. Эту метаплазию обнаруживают по периферии плоскоклеточного рака пузыря — она сочетается с дисплазией и участками рака на месте.

Дисплазия эпителия — это появление атипичных клеток. Диспластический эпителий образует пласты или микрососочки. Выраженность атипии бывает разная и в зависимости от этого различают слабую дисплазию, умеренную и тяжелую. Карцинома in situ (неинвазивный рак) характеризуется более выраженной атипией по сравнению с тяжелой дисплазией.

Время прогрессирования от тяжелой дисплазии до инвазивного рака около 15 лет. Инвазивный рак на ранних стадиях выглядит как утолщение стенки пузыря, бляшка или полип на слизистой. В дальнейшем вся стенка диффузно прорастает опухолью, проникающей в печень, или опухоль напоминает полип, напоминающий цветную капусту. В 70—90% опухоль представлена аденокарциномой. Преобладает высокодифференцированная форма, состоящая из железистых трубочек. Небольшая часть новообразований пузыря имеет тип плоскоклеточного рака, перстневидноклеточного, или недифференцированного.

Клетки опухоли иммунореактивны к антигену СА19-9. В 70% случаев определяется также мутация в гене р53. Из других молекулярных дефектов наблюдается сверхэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста (аббревиатура EGFR), который ответственен за пролиферацию клеток. Распространение опухоли происходит в печень, поперечно ободочную кишку и двенадцатиперстную. Также отмечаются метастазы в лимфоузлы, печень и легкие, карциноматоз брюшины.

Классификация

Гистологические формы злокачественной опухоли желчного пузыря:

• Эпителиальная аденокарцинома. Составляет более 90% опухолей.
• Плоскоклеточный рак.
• Недифференцированный. Встречается в 8% случаев, имеет две формы: мелкоклеточный и крупноклеточный.

Макроскопические формы опухоли:

• Диффузно-инфильтративная. Является наиболее частой и в запущенных случаях процесс распространяется на печень, гепатодуоденальную связку, брыжейку ободочной кишки, ободочную и двенадцатиперстную кишку.
• Узловая форма. Встречается реже, эта опухоль имеет четкие границы, может расти внепузырно или в просвет пузыря.
• Папиллярная. По внешнему виду это папиллярное образование, которое растет в просвет пузыря. Если происходит инвазия субсерозного слоя, то это значительно повышает метастазирование (лимфогенное и гематогенное).

Стадирование опухоли по системе ТNМ

• T0 — опухоль не определяется.
• Тis — неинвазивный, рак in situ.
• T1 — прорастание опухолью собственной пластинки (Т1а) или мышечного слоя (Т1в).
• T2 — прорастание в околомышечную соединительную ткань на брюшной стороне, но висцеральная брюшина не вовлечена (Т2а) или прорастание в околомышечную соединительную ткань на стороне печени, но без врастания в печень (Т2в).
• T3 — прорастание в висцеральную брюшину или в печень и другие органы (желудок, поджелудочная железа, 12-перстная кишка, ободочная, сальник, желчные протоки вне печени).
• T4 — инвазия в воротную вену, печеночную артерию, или два органа.

Заинтересованность регионарных лимфоузлов

• N0 — нет метастатического поражения узлов.
• N1 — поражение 1–3 узлов.
• N2 — поражение 4 и больше узлов.

Наличие отдаленных метастазов

• М0 — метастазы не выявлены.
• М1 — наличие отдаленных метастазов.

Пути распространения опухоли:

• Прямое распространение на соседние органы — печень (IV и V сегменты). Распространение опухоли на печень — характерная особенность рака желчного пузыря и у 60-90% больных. Опухолевый рост начинается со дна пузыря, потом достигает общего желчного и пузырного протока, печени, желудка, двенадцатиперстной кишки.
• Гематогенное и лимфогенное метастазирование. Эти пути распространения начинаются при прорастании мышечного слоя, когда опухолевые клетки контактируют с кровеносными и лимфатическими сосудами.
• Даже при бессимптомных опухолях гематогенное метастазирование составляет 94%. Метастазы в печень — характерная особенность рака ЖП. Потом по частоте стоят легкие и плевра.
• Перитонеальный — метастазирование по брюшине, которое встречается в 60% случаев.

Если рассматривать рак желчных протоков (холангиокарцинома) — это опухоль, развивающаяся из эпителия желчных протоков.

Классификация холангиокарцином по локализации:

• Внепеченочная.
• Внутрипеченочная.

Опухоль внепеченочных протоков встречается чаще, чем внутрипеченочных протоков.

По типу роста:

• Экзофитная.
• Инфильтративная.
• Полиповидная.

Опухоль Клацкина — это внутрипротоковая внепеченочная холангиокарцинома, которая локализуется в области ворот печени (в месте слияния общего печеночного и пузырного протока). Опухоль Клацкина — редко встречающийся вид новообразования и преимущественно наблюдается у мужчин старшего возраста.

Причины

Причинами и предрасполагающими факторами рака желчного пузыря являются:

• Желчнокаменная болезнь, протекающая более 5 лет. Травмирование слизистой пузыря при постоянном перемещении камней способствует канцерогенезу.
• Полиповидные образования пузыря размерами более 1 см и имеющие широкую ножку. Такие образования потенциально рассматриваются как злокачественные и показано выполнение расширенной холецистэктомии.
• Любые образования желчного пузыря более 20 мм рассматриваются как злокачественные и требуют лечения по протоколу лечения рака.
• Хроническая хеликобактерная инфекция.
• Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит).
• Кальцификация стенок пузыря.
• Семейный анамнез. Риск развития рака пузыря у детей очень высокий при наличии этого заболевания у родителей.
• Ожирение.

К факторам риска холангиокарциномы относятся:

• Вирусные гепатиты B и C.
• Цирроз печени.
• ВИЧ-инфекция.
• Вредные условия на производстве.
• Склерозирующий аутоиммунный холангит.
• Болезнь Кароли. Врожденная патология, характеризующаяся образованием множества внутрипеченочных кист.
• Холангит инфекционной природы.
• Паразитарные заболевания печени.
• Сахарный диабет.
• Жировая болезнь печени.
• Синдром Линча — наследственная патология, повышающая риск появления у человека злокачественных новообразований органов пищеварения.
• Вредные привычки (употребление алкоголя и курение).

Симптомы

Первые симптомы рака желчного пузыря в большинстве случаев неспецифические и напоминают клинику холецистита или желчекаменной болезни. Больных беспокоит дискомфорт и тяжесть в правом подреберье, тошнота, периодическая рвота и снижение аппетита. В половине случаев диагноз устанавливается после удаления желчного пузыря по поводу калькулезного холецистита или полипа.

Иногда проявление заболевания выявляют при изменении биохимических анализов — повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы, увеличения опухолевых маркеров, которые назначают лицам повышенного риска (полипы, паразитарная инвазия, желчекаменная болезнь, склерозирующий холангит). Более значимые симптомы рака желчного пузыря — боли в верхней части живота, снижение веса, отвращение к пище, желтуха, зуд, повышение температуры появляются на поздних стадиях заболевания. Появление асцита, увеличение размеров печени и желчного пузыря — это также поздние симптомы.

Рак внепеченочных протоков проявляется механической желтухой вследствие закупорки общего печеночного или желчного протоков, долевых протоков (правого и левого). До полной закупорки с развитием желтухи у больных появляются неспецифические жалобы: тяжесть в подреберье, озноб, повышение температуры. Позже появляется кожный зуд, светлый кал, темная моча.

Анализы и диагностика

• Клинические и биохимические анализы крови. В запущенных стадиях выявляется анемия, повышенный уровень лейкоцитов, повышение билирубина, щелочной фосфатазы. Эти показатели свидетельствуют об опухоли внепеченочных желчных протоков или распространении опухоли желчного пузыря на протоки печени и печень.
• Анализ крови на вирус гепатита B и С.
• Определение онкомаркеров СА19-9, раковый эмбриональный антиген и альфа-фетопротеин для внутрипеченочного поражения. Нужно учитывать, что уровень СА19-9 также повышается при гепатитах, холелитиазе, билиарной обструкции и муковисцидозе.
• УЗИ и эндо-УЗИ. Выявляют следующие признаки опухоли пузыря: нечеткий контур стенки пузыря в области опухоли, утолщение стенки в этом месте с фестончатыми контурами, выявление неподвижного образования в полости (при росте опухоли внутрь). Неравномерные эхосигналы в области ложа и в печени говорят и вероятности прорастания опухоли в печень. Эхографические симптомы при нераспространенном раке пузыря трудно дифференцировать с данными, выявляемыми при полипах, сгущении желчи, фиброзном желчном пузыре.
• Компьютерная томография. Специфических признаков для распространенного рака пузыря нет. Однако КТ позволяет выявить метастазы в печень и лимфоузлы, причину закупорки внепеченочных путей (метастазы в узлы ворот печени, распространение опухоли из пузыря).
• Магнитно-резонансовая томография с чрескожной холангиографией. Данный метод позволяет точно определить опухолевый и неопухолевый процесс в желчном пузыре, увидеть распространенность опухоли. Особенно важно это обследование при внутрипротоковой опухоли Кацкина. У пациентов визуализируется внутрипеченочное билиарное дерево и уровень поражения протоков, что важно для определения объема резекции.
• Контрастирование внепеченочных путей при проведении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. Данное исследование проводится при механической желтухе. Это комбинированный инструментальный метод — эндоскопический и рентгенологический. Желчные пути ретроградно заполняются рентгеноконтрастным веществом, а потом проводится рентгеноскопия.
• Диагностическая лапароскопия. После исследований УЗИ, КТ, МРТ и при отсутствии данных о неоперабельности опухоли, проводится лапароскопия. При лапароскопии диагностируются метастазы в брюшине и распространенность опухоли на соседние органы. Значительное распространение опухоли исключает целесообразность хирургической операции.
• Основа диагноза — морфологическое исследование. Биопсия проводится при отказе больного от операции и планировании лучевой и химиотерапии.

Доктора

Лечение

Единственный вариант радикального лечения данного заболевания — оперативное лечение. Часто применяется комбинированное лечение — после максимального удаления опухоли назначают системную химиотерапию.

Химиотерапевтическое лечение

Системная химиотерапия дает эффект при I и II стадии заболевания, в более продвинутых стадиях заболевание не удается остановить, и оно прогрессирует. Недостаток химиотерапии — невозможность обеспечить высокую концентрацию препарата в опухоли. Создать необходимую концентрацию цитостатиков можно при введении препаратов в сосуды, снабжающие печень кровью.

При химиотерапии I линии применяется комбинация гемцитабина с цисплатином. Такую схему применяют при неоперабельном раке, рецидивах или метастатическом процессе (множественное поражение лимфоузлов). Продолжительность первой линии лечения от 4 до 6 циклов. При диссеминированном раке (IVв, M1) у ослабленных больных проводится монохимиотерапия (гемцитабин или капецитабин). При общем неудовлетворительном состоянии — только симптоматическая терапия.

После радикального удаления опухоли проводится лечение Капецитабином (8 курсов) за исключением опухоли Клацкина. Также разработаны методики локорегионарного химиотерапевтического лечения через имплантированные инфузионные системы — силиконовый катетер, введенный в печеночную артерию, сообщается с портом, который устанавливают в жировой клетчатке над реберной дугой. Местную химиотерапию начинают через 2 недели после операции, вводят гемцитабин и цисплатин. Количество курсов местной химиотерапии от 4 до 12, при таком способе у 57% больных удается достичь стабилизации процесса.

Молекулярно-направленное лечение

Опухоли билиарного тракта имеют молекулярно-генетические изменения, которые являются мишенями для ингибиторов тирозинкиназ. Активирующие мутации выявляются у 10% больных. В таких случаях во второй линии лечения применяются регорафениб (Стиварга), ларотректиниб (Витракви), энтректиниб (Розлитрек). В лечении также может применяться иммунотерапия моноклональными телами — ниволумаб (Опдиво), пембролизумаб (Китруда).

Местнораспространенный процесс, не подлежащий операции

В этом случае лечение только паллиативное и прогнозы неблагоприятны, поскольку быстро прогрессирует билиарная обструкция (закупорка протоков с развитием желтухи). Паллиативное лечение облегчает симптомы и улучшает общее состояние качества жизни. Больным с осложнением в виде механической желтухи обеспечивают желчеотток (дренирующие, стентирующие операции), что создает условия для проведения химиотерапии. Применяется химиотерапия стандартными препаратами, в том числе молекулярно-направленная терапия, с целью перевода опухоли в состояние, когда можно сделать операцию. Лечение проводится 4-6 месяцев и повторно оценивается возможность проведения оперативного вмешательства. Однако, системная химиотапия редко приводит к значительному уменьшению размеров опухоли, поэтому вероятность перевода ее в резектабельное состояние невысокая.

Лучевая терапия

После проведения нерадикальной операции (R1/R2) или наличии метастазов в лимфоузлах рекомендуется послеоперационная химиолучевая терапия — конформная лучевая терапия и 5-фторурацил (препараты Капецитабин, Кселода). Облучается ложе удаленной опухоли и близлежащие зоны. При R1/R2 операции суммарная доза составляет 50-60Гр.

При внутрипротоковой локализации опухоли на стадии IIIa-IVa при отсутствии возможности проведения операции применяется фотодинамическая терапия. При этой процедуре внутривенно вводится фотосенсибилизирующий препарат, а потом светом определенной длины облучается зона опухоли, что активирует препарат. Эта методика улучшает выживаемость при неоперабельной холангиокарциноме.

Лекарства

• Цитостатики: Гемцитабин, Цисплатин, Капецитабин, Оксалиплатин, Кселода.
• Ингибиторы тирозинкиназ: Стиварга, Витракви, Розлитрек.
• Препараты моноклональных антител: Опдиво, Китруда.

Процедуры и операции

При раке желчного пузыря 10–30% опухолей являются операбельными. При подозрении на опухоль по данным обследования стандартная (обычная) холецистэктомия не проводится — показана расширенное удаление желчного пузыря. Выполняются следующие вмешательства:

• Удаление пузыря с резекцией его ложа и лимфоузлов (удаляются узлы вокруг поджелудочной железы, гепатодуоденальной связки, вдоль печеночной артерии).
• Удаление пузыря с резекций печени в области ложа.

Эти операции относятся к радикальным, поскольку опухоль удаляется в пределах неповрежденных тканей. Объем хирургического лечения холецистэктомия + резекция IV, V сегментов печени + лимфаденэктомия — адекватное вмешательство только при ранних стадиях.

При выраженном местно распространенном процессе выполняются:

• Удаление половины печени и желчного пузыря.
• Удаление пузыря и дистальная резекция желудка.
• Удаление пузыря, части желудка, тонкой и толстой кишки.

К противопоказаниям для хирургического лечения относят:

• Асцит.
• Множественные метастазы в печень.
• Канцероматоз брюшины.
• Поражение опухолью гепатодуоденальной связки.
• Окклюзия крупных сосудов.

Механическая желтуха — показание к проведению билиарной декомпресиии — выполняется чрескожная чреспеченочная холангиостомия, холедохоэнтероанастомоз. Вследствие раннего метастазирования в лимфатические узлы и распространения опухоли на желчные протоки возможности наложения билиодигестивных анастомозов ограничены.

Единственный метод лечения опухоли Клацкина — хирургический с обеспечением R0 резекции, что увеличивает выживаемость бальных. Объем операции обширный, поскольку приходится удалять (желчные протоки, печеночную артерию, участок воротной вены, частично — печень). Сразу проводится реконструкция воротной вены и восстановление портального кровотока и артериальная реконструкция.

При внутрипеченочном холангиоцеллюлярном раке выполняется резекция печени различного объема. Среди операбельных случаев 75% больных нуждается в гемигепатэктомии (удаление левой или правой доли печени) или расширенной гемигепатэктомии. Пред операцией выполняют эмболизацию ветви воротной вены, которая увеличивает объем остающейся ткани печени.

Диета

Сразу после операции больной не имеет возможности питаться естественным путем, поэтому проводится парентеральное питание — внутривенное введение питательных веществ (белки и аминокислоты) или питание через зонд, введенный в тонкую кишку.

Голодная диета продолжается двое-трое суток после операции. Потом постепенно вводятся жидкие и пюрированные блюда 100–200 мл на один прием с ограничением количества соли (до 1 г в день). Первое время сочетается парентеральное и энтеральное питание, последнее постепенно увеличивается по объему, а парентеральное постепенно уменьшается.

В течение 5 суток разрешаются блюда:

• рисовый отвар со сливками;
• компот из сухофруктов и из свежих фруктов;
• жидкий кисель из ягод, но ягоды удаляются;
• отвар шиповника;
• чай с сахаром;
• свежие соки, разбавленные водой в 2 раза;
• фруктовое желе.

Постепенно больного переводят на Стол №1 а, который предусматривает максимальное щажение желудочно-кишечного тракта. Все блюда подаются в жидком или кашицеобразном виде, а прием пищи до 7 раз день небольшими порциями. Разрешены слизистые супы с манной или овсяной крупой, в которые добавляют сливки в небольшом количестве, яично-молочную смесь, сливочное масло. Отварное мясо в виде пюре, суфле или фарша, пропущенного через мясорубку несколько раз. Разрешается говядина, курица, индейка, телятина или кролик.

Также разрешены рыбные блюда в виде пюре или суфле. В качестве гарниров можно употреблять протертую рисовую, гречневую, овсяную каши. Из этих же круп готовят жидкие протертые каши с добавлением молока или сливок. Из молочных продуктов разрешены молоко, свежий протертый творог. Паровой омлет или яйца всмятку.
Как в дальнейшем должно строиться питание? В норме порция желчи выбрасывается пузырем в кишечник в момент приема пищи. Желчь и поджелудочный сок ощелачивают пищу и участвуют в расщеплении жиров, углеводов (амилаза сока поджелудочной железы) и белков (протеаза сока поджелудочной железы).

После удаления пузыря резервуар с концентрированной желчью отсутствует, а неконцентрированная желчь вырабатывается печенью постоянно и поступает в кишечник. Без концентрированной желчи желудочно-кишечному тракту трудно обработать объемную порцию пищи. Отсюда следует, что объем пищи должен быть не больше 250 г и принимать ее нужно 5-6 раз в день. Значительно затрудняется переваривание жиров, поэтому нужно исключить:

• жирное молоко;
• сметану;
• жирный творог и сыры;
• жирные сорта мяса и птицы (свинина, жирная баранина, утка, гусь);
• сало, колбаса;
• жирная рыба;
• масляный крем в кондитерских изделиях;
• какао и шоколад в большом количестве.

Исключают продукты, вызывающие дискомфорт в эпигастрии и вздутие: грибы, бобовые, черный грубый хлеб, отруби, специи, редис, лук, чеснок, белокочанная капуста, маринады и соления, крепкие мясные, и рыбные отвары.

Профилактика

• Выявление больных с факторами риска (калькулезный холецистит, кальцификация стенок, полипоз желчного пузыря).
• Больные с камнями в желчном пузыре и полипами два раза в год должны проходить обследование: УЗИ желчного пузыря, инструментальные методы, КТ или МРТ и иммунохимические методы, уточняющие характер процесса. Регулярное УЗИ рекомендовано при полипах 6–9 мм каждые 6 мес. При увеличении размеров полипов до 15-20 мм показано хирургическое лечение.
• Правильное питание.
• Достаточная физическая активность.
• Поддержание нормального веса.

Последствия и осложнения

• Развитие механической желтухи.
• Непроходимость на уровне двенадцатиперстной кишки из-за сдавления метастазами или прорастания опухолью.
• Кишечная непроходимость толстого кишечника вследствие метастазирования.

Прогноз

Рак желчного пузыря характеризуется высокой злокачественностью и трудностями ранней диагностики, что обуславливает плохой прогноз. Прогноз при раке желчного пузыря зависит от стадии выявления заболевания. Основным фактором, который определяет прогноз, является распространенность опухолевого процесса, что делает невозможным проведение операции. Продолжительность жизни при неоперабельном раке не более 6–7 месяцев, после стандартной холецистэктомии в стадии T1 и Т2 выживаемость составляет 9 месяцев. Другие прогностические факторы — край резекции (R0, R1, R2) и метастазы в лимфоузлах. Радикальное вмешательство (R0) — залог улучшения выживаемости. Сложность выполнения резекции R0 обусловлена агрессивностью, склонностью к инвазивному росту, ранним метастазированием. Даже при радикальных операциях имеется риск раннего метастазирования.

Комбинированное лечение — более эффективный метод, который повышает выживаемость. Проведение химиотерапии после операции положительно влияет на продолжительность жизни при выполнении паллиативных операций. Проведение локорегионарной химиотерапии (гемцитабин+ оксалиплатин) после операции повышает выживаемость по сравнению с системной химиотерапией.

При опухоли Клацкина резекция печени, желчных протоков вне печени и ворот печени единым блоком — хирургическая необходимость, но при этом значительно увеличивается частота послеоперационных осложнений и смертельных случаев. Прогноз при опухоли Клацкина неутешительный: 5-летняя выживаемость после операции составляет 10—40%. Факторы, которые снижают продолжительность жизни — тяжелое состояние больного, глубина прорастания опухоли больше 5 мм и распространение опухоли по нервным волокнам. Также прогноз при опухоли Клацкина зависит от выявляемых у больного биомолекулярных и генетических факторов: TGFβ1 (отвечает за метастазирование и ангиогенез сосудов опухоли), Е-кадгерин (показатель инвазии и метастазирования), Кi -67 (показатель пролиферации опухолевых клеток и инфильтрации), ЕZH2 (показатель агрессивности опухоли и плохого прогноза).

Список источников

• Тертичная А.Н., Степанова Ю. А. Ультразвуковая диагностика рака желчного пузыря: современные возможности и ограничения/ Медицинская визуализация 2015, №5, с. 32-44.
• Клинические рекомендации Рак желчевыводящей системы. Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России", 2020, 50 с.
• Клинические рекомендации Рак желчевыводящей системы. Ассоциация онкологов России, 2018, 37 с.
• Лелянов А. Д., Касумьян С.А., Козлов Д. В., Челомбитько М.А., Тимошевский А.А. Диагностика и оперативное лечение рака желчного пузыря/экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2011, № 9, с. 67-71.
• Бредер В.В., Базин И.С., Косырев В.Ю., Ледин Е.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению билиарного рака /Злокачественные опухоли, 2021, с. 452.

Комментарии