Опухоль мочевого пузыря

Общие сведения

Мочевой пузырь ввиду своих функций подвержен различным поражениям. Накапливающая функция пузыря и редкое его опорожнение приводит к тому, что растворенные в моче продукты (часто токсичные и канцерогенные) длительно действуют на стенку, повреждая ее и вызывая новообразования.

Опухоли пузыря подразделяются на доброкачественные и злокачественные. Первые встречаются редко, а злокачественные новообразования (различные виды рака) очень распространены. Они занимают второе место после рака простаты из всех новообразований мочеполовых органов. Возраст больных, у которых обнаруживают это заболевание 65-70 лет.

Уротелиальные опухоли имеют разный прогноз. В 70-75% опухоль мочевого пузыря выявляется на «поверхностной» стадии (неинвазивной). Тем не менее, она имеет склонность к рецидивам, и больной на протяжении жизни будет иметь риск появления новых опухолей этой или другой локализации. В этом и состоит актуальность данной проблемы. В 20-25% диагностируются инвазивная стадия (T1-T4 степень) и наличие метастазов в органах (печени, легкие, кости). Смертность от данного заболевания остается на высоком уровне — 22% пациентов умирают в течение первого года.

Патогенез

Важное значение в патогенезе имеют контакт слизистой пузыря с канцерогенными веществами (пары смол, пластмасс, красок) и длительный застой мочи. Установлено, что злокачественная пролиферация слизистой связана с повреждением ДНК клеток (мутации определенных онкогенов), активацией онкогенов и подавлением генов-супрессоров. Процессы роста клеток в норме строго контролируются системами генов-супрессоров и протоонкогенов. Протоонкогены стимулируют клетки к делению при действии какого-либо внешнего сигнала, а гены-супрессоры возвращают этот процесс в состояние покоя, когда внешнее стимулирование прекращается.

Чтобы клетки функционировали нормально важно поддержание строгого равновесия между этими системами, поскольку его нарушение приводит к запуску злокачественной трансформации. Превращение клетки в злокачественную — это длительный многостадийный процесс и осуществляется он, когда в геноме клетки накапливается достаточно повреждений генов, который контролируют пролиферацию, дифференцировку клеток и их гибель. При накоплении мутаций нарушается нормальный синтез белков — белки опухоли очень отличается от белков нормальной ткани. В итоге фенотип опухоли определяется качественными и количественными изменениями белковых молекул.

Генетические и хромосомные изменения — основная характеристика клеток опухоли. Как этапы канцерогенеза рассматриваются повреждения, которые накапливаются в ДНК злокачественной клетки. Имеются структурные изменения ДНК — хромосомные (теряется или прибавляется материал хромосом) и точковые мутации в генах (замены нуклеотида на другой).

Классификация

Все злокачественные опухоли пузыря разделятся на:

• Неинвазивные (поверхностные). Они встречаются в 70% случаев и представляют первую стадию. Даже при проведении правильного и достаточного лечения рецидивируют в 50-70% или переходят в инвазивную форму.
• Инвазивные (прорастают мышечную оболочку). Это изначально агрессивное заболевание. Третья часть больных имеют микрометастазы при установлении диагноза, и половина больных умирает.

По гистологическому строению:

• Переходно-клеточный рак (или уротелиальная карцинома, наиболее частая форма, которая встречается в 95%).
• Плоскоклеточный.
• Аденокарцинома.

По риску рецидивирования:

• Опухоль высокого риска.
• Среднего.
• Низкого.

Все опухоли стадируются по системе ТNM. Критерии оценки — глубина инвазии опухоли, наличие/отсутствие метастазов, степень атипии клеток. Именно эти критерии влияют на прогноз заболевания.

Опухоль мочевого пузыря у мужчин выявляется в 3 раза чаще, чем у женщин. Однако последние годы отмечается рост заболеваемости у слабого пола. Можно предположить, что изменение их образа жизни (курение, употребление алкоголем, норм поведения) и работа на вредном производстве объясняют рост злокачественных новообразований и заболеваемость приближается к таковой у мужчин. Первыми признаками, которые обращают на себя внимание являются: уменьшение вместимости пузыря и учащенное мочеиспускание. Потом присоединяется инфекция.

Опухоль с кровотечением и болью часто свидетельствует о поздних стадиях процесса. Отличительной особенностью заболевания у мужчин является возможность одновременного поражения предстательной железы, поэтому обязательным является ее исследование.

В 70% случаев опухоль мочевого пузыря у женщин — это папиллярная опухоль с ростом в слизистой оболочке или подслизистой, плоские новообразования составляют 5%. Именно они имеют предрасположенность к кровотечению и часто рецидивируют в любой другой или в этой же части пузыря, а у женщин прорастают во влагалище и матку. Еще важно отметить, что женщины с раком шейки матки, которые получали лучевое лечение, имеют риск заболеть онкологией мочевого пузыря в 4 раза больше. Риск заболевания тем выше, чем больше была доза облучения.

Если говорить о доброкачественных опухолях, то сюда относят папилломы и полипы (относятся к эпителиальным опухолям), фибромы, миксомы и невриномы, которые относятся к неэпителиальным образованиям. Киста мочевого пузыря у женщин — редкое заболевание, которое связано с эмбриональным развитием. Чаще встречается у женщин. Правильнее это заболевание называть уретероцеле, расширение внутрипузырного отдела мочеточника формируется с образованием кисты, которая выпячивается в мочевой пузырь. Особенностью заболевания является то, что киста может увеличиваться и значительно деформировать мочевой пузырь. При этом появляются жалобы на затрудненное мочеиспускание, дискомфорт и боли внизу живота.

Причины

• Мутации, связанные с повреждением ДНК различными канцерогенными веществами.
• Курение. До 50% случаев онкологии пузыря у мужчин связаны с курением. Установлено, что курение вдвое повышает риск развития заболевания (пассивные курильщики также имеют такой риск).
• Воздействие промышленных канцерогенов. Вещества, применяемые в лакокрасочном, резиновом, химическом производствах являются причиной развития рака этой локализации. Известно канцерогенное влияние анилина. У рабочих этого производства чаще наблюдается онкология мочевого пузыря. Опухоли возникают даже через 10-12 лет после контакта с анилином.
• Перенесенная лучевая терапия области малого таза (при раке яичников или шейки матки).
• Лечение циклофосфамидом с осложнением в виде геморрагического цистита. После проведения химиотерапии может пройти 10 лет и появиться признаки злокачественного образования пузыря.
• Хронический цистит.
• Длительное применение уретрального катетера.

К факторам риска относятся:

• Возраст (с возрастом увеличивается риск заболевания, и оно чаще регистрируется у 70-ти летних людей).
• Профессиональные вредности. Помимо перечисленных выше профессий в группе риска находятся водители, поскольку не всегда удается вовремя опорожнить мочевой пузырь.
• Пищевые канцерогены: жареное мясо, копчености и насыщенные жиры (животные жиры) стоят на первом месте. Употребление хлорированной воды сопряжено с увеличением риска заболевания в 2 раза. Продукты с высоким содержанием калия, витаминов A, С, каротина, использование растительных масел значительно снижают риск заболевания.
• Постоянное употребление алкоголя. Метаболиты алкоголя повреждают слизистую мочевого пузыря и стимулируют размножение клеток. В алкогольных напитках могут быть канцерогены (нитрозамины и другие вещества). Высокий риск появления рака этой локализации имеется при употреблении алкоголя более трех раз в неделю.

Симптомы опухоли мочевого пузыря

Симптомы зависят от стадии процесса. На начальной стадии болезнь протекает бессимптомно. Одноразово возникшую кровь в моче больной может проигнорировать, однако важно обратить на это внимание и обследоваться. Макрогематурия (примесь крови в моче) протекает безболезненно, не доставляет дискомфорта и ощущений при мочеиспускании. Часто от появления крови в моче до появления более выраженной симптоматики проходит много времени и на момент второго кровотечения процесс уже может иметь инвазивный характер. По мере распространения процесса прибавляются другие признаки.

Симптомы опухоли мочевого пузыря у женщин включают нарушение мочеиспускания (частые, болезненные мочеиспускания), боль внизу живота в крестце, часто присоединяется инфекция и возможна хроническая задержка мочи. У мужчин появляются боль в паху и промежности. Первоначально боль возникает при мочеиспускании, а потом становится постоянной. Поскольку уменьшается емкость пузыря, мочеиспускание более частое. Появление крови в моче происходит чаще, а кровотечение появляется чаще и длительнее, поэтому у больных развивается анемия.

Интенсивность боли меняется от наполненности пузыря и степени прорастания образования. Поражение мочеточника часто приводит к его расширению выше места поражения. При поражении двух мочеточников может развиться почечная недостаточность. На поздних стадиях анемия и почечная недостаточность становятся причиной смерти. На поздних стадиях у больных повреждаются прилегающие органы, поэтому может появиться запор при распространении на прямую кишку, выделения из влагалища или боли в позвоночнике при метастазах в кости.

Анализы и диагностика

Диагностика опухоли мочевого пузыря помимо опроса и осмотра больного включает:

• Общий анализ мочи.
• Исследование осадка мочи на наличие патологических клеток при окрашивании препаратов. При росте опухоли внутрь пузыря отторгнутые пораженные клетки можно найти в моче. Зная о микроскопических особенностях опухолевых клеток при раке пузыря, можно установить диагноз. Достоверно выявляют низкодифференцированные опухоли и карциному.
• Ультразвуковое исследование пузыря.
• МРТ и КТ. Согласно рекомендациям Европейского общества урологии, применение КТ и МРТ обязательно для установления диагноза.
• Исследование мочи на опухолевые маркеры (UBC-антиген). При положительном результате назначаются цистоскопия с гистологическим исследованием.
• Цистоскопия. Осмотр полости пузыря. Исследование проводится под местным наркозом. Опухоли, распространяющиеся внутрь пузыря, напоминают цветную капусту. Гораздо труднее распознавать опухоль, которая имеет плоскую форму и не растет внутрь пузыря. При цистоскопии проводится сбор материала (биопсия) и его отправляют на исследование. При проведении цистоскопии инвазивной опухоли также проводится биопсия шейки пузыря и простатической части уретры у мужчин. При поверхностных опухолях биопсия и резекция являются одновременно и лечебной процедурой.
• Для лучшей визуализации плоских опухолей применяется фотодинамическая диагностика. Внутрь пузыря через мочевой катетер вводят раствор 5-аминоливулиновой кислоты, интенсивно накапливающейся в ткани опухоли. Затем воздействуют на опухоль источником света определенного спектра и опухоль начинает светиться ярко-красным цветом.

Фотодинамическая диагностика позволяет точнее выявить неоплазии, а использование во время операции дает возможность контролировать качество ее удаления.

Лечение опухоли мочевого пузыря

Лечение опухоли мочевого пузыря у мужчин и женщин не отличается. Во всех случаях есть определенный подход, который основывается на клиническом течении и степени распространения опухоли. Лечение включает несколько методов или их комбинацию:

• Хирургический метод (трансуретральная резекция пузыря и радикальная цистэктомия).
• Химиотерапия.
• Лучевая терапия.
• Иммунотерапия.

Деление опухолей на категории позволяет дифференцированно подходить к лечению.

Первая категория — опухоли без инвазии в мышцы пузыря. Стандартное лечение при таких опухолях — трансуретральная резекция и введение в пузырь химиотерапевтического препарата через сутки после операции. Затем лечение предусматривает ежедневные введения внутрь пузыря химиопрепарата в течение 6-8 недель. Наиболее часто с этой целью используется противоопухолевый антибиотик Митомицин С. При поверхностном раке также эффективны эпирубицин (препараты Фармарубицин, Эпирубицин-Эбеве), Доксорубицин. Повторная трансуретральная резекция проводится при:

• неполном удалении опухоли;
• при опухолях Т1 и G3.

Повторная резекция проводится через 2-6 недель. Удаление остаточной опухоли при повторной операции изменяет стадию заболевания и у повторно прооперированных больных уменьшаются рецидивы опухоли. Если резекция и внутрипузырное введение препаратов неэффективны, делают цистэктомию (удаление мочевого пузыря). Лучевая терапия при поверхностной форме редко применяется, поскольку имеет низкую эффективность.

Вторая категория опухолей — прорастание в мышечный слой. Если отмечается инвазия опухоли, то внутрипузырное лечение не назначается. Решается вопрос о радикальном удалении или выполнении лучевого лечения. После полного удаления пузыря он создается из части толстой или тонкой кишки. Радикальная цистэктомия предусматривает удаление лимфоузлов, околопузырной клетчатки, семенных пузырьков и предстательной железы. У женщин удаляют с пузырем лимфоузлы таза, матку с придатками, шейку, переднюю стенку влагалища и уретру. Операция подкрепляется химиотерапией. Затягивание цистэктомии на 3 месяца ухудшает результаты. Органосохраняющая операция при этой форме рака возможна лишь у некоторых больных с одновременным проведением химиотерапии и лучевого лечения.

При тяжелых сопутствующих заболеваниях больному не может быть выполнена радикальная цистэктомия, поэтому делают резекцию, химиотерапию или лучевую терапию по радикальной программе. Лучшие результаты достигаются трехкомпонентным лечением: трансуретральная (через уретру)/трансвезикальная (через мочевой пузырь) резекция, поведение химиолучевого лечения. Рецидивы опухоли возникают и после лучевой терапии, и после операций. Таким больным выполняется паллиативное облучение.

Третья категория включает метастатический рак. При метастазах в забрюшинные узлы и отдаленных метастазах применяется химиотерапия, основная задача которой — продление жизни больного. Рак МП относится к опухолям, которые чувствительны к химиопрепаратам. Проводится лечение либо одним препаратом (монохимиотерапия), либо несколькими (комбинированная терапия). При монохимиотерапии используют: Цисплатин, Карбоплатин, Паклитаксел, Доцетаксел, Гемзар, Доксорубицин ЛЭНС, Холоксан, Циклофосфан, Фторурацил. Однако монохимиотерапия по эффективности уступает комбинированной.

Первая линия комбинированной химиотерапии при метастазах проводится цисплатин-содержащими режимами: MVAC (метотрексат + винбластин + доксорубицин + карбоплатин), GC (гемцитабин +цисплатин) или PGC (паклитаксел + гемцитабин + цисплатин). Комбинация GC (гемцитабин + цисплатина) имеет такую же эффективность, как MVAC, но меньшую токсичность. Более половины пациентов из-за нарушения функции почек не могут получать Цисплатин.

Во второй линии назначаются таксаны (это Доцетаксел или Паклитаксел), Фторурацил, Алимпта, Холоксан. Химиотерапия может назначаться до операции или после операции. Цель ее — повлиять на микрометастазы. Но и при таком подходе имеется вероятность рецидива опухоли. Лучевое лечение проводится одновременно с химиотерапией или последовательно.

БЦЖ-терапия

Данный метод лечения применяется при раке «на месте» и неинвазивных опухолях — внутрипузырно вводится вакцина БЦЖ.

• Для больных с низким риском и поверхностных опухолях данный вид лечения приравнивается к химиотерапии и проводится для снижения риска рецидива.
• При раке in situ обязательно проходится первичное лечение БЦЖ. Если больной отказывается от консервативного лечения, проводят цистэктомию.
• На стадии рТ1 G3 БЦЖ-терапию применяют после резекции.

Цикл БЦЖ-терапии включает шесть еженедельных введений вакцины в мочевой пузырь. Вакцина вводится с помощью системы УРО-БЦЖ (входит полиэтиленовый пакет с культурой живой бактерии +50 мл растворителя + адаптер + катетер). Такая система гарантирует безопасность больному и персоналу, проводящему процедуру.

После первого курса проводится поддерживающее лечение. Обычно еженедельно вливают вакцину на третьем и шестом месяцах, а потом каждые шесть месяцев в течение трех лет. Такая схема лечения высоко эффективна для выживания без возврата опухоли. У 70-80% возникают нежелательные реакции: цистит, кожная сыпь, температура, артрит.

Альтернативный вариант лечения — иммунотерапия

Химиотерапия не всегда может быть выполнена из-за плохого состояния больного или при сопутствующих заболеваниях. Поэтому актуален поиск альтернативных вариантов — таргетная (биологическая) терапия, воздействующая на иммунные контрольные точки. Эффективны препараты — ингибиторы контрольных точек. Рецептор PD-1 — это мишень при раке мочевого пузыря, на которую нужно воздействовать и блокировать. Атезолизумаб (препарат Тецентрик) был первым препаратом, который блокировал этот рецептор, убирая иммунную супрессию. Однако, как выяснилось в исследованиях препарат не продлевает жизнь больным.
Пембролизумаб (препарат Китруда) – еще одно моноклональное антитело, действующее на PD-1, но данный препарат показал повышение выживаемости при данной патологии. Его назначают при опухолях, которые нельзя удалить, при метастатическом раке или противопоказаниях к проведению химиотерапии цисплатином. Пембролизумаб — это вариант лечения больных с распространенной карциномой.
Таким образом, применение химиотерапии, таргетной (биологической) терапии в комбинации с иммуномодуляторами повышает выживаемость больных. Применение комбинации препаратов из разных групп (ингибиторы протеинкиназ Нексавар, Афинитор, Инлита с моноклональными антителоми Опдиво, Китруда) дает возможность в два раза повысить выживаемость.

Доктора

специализация: Уролог / Онколог

Успенский Сергей Владимирович

2 отзываЗаписаться

Дьяконов Вячеслав Георгиевич

10 отзывовЗаписаться

Новиков Михаил Владимирович

2 отзываЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Цисплатин

Паклитаксел

Гемзар

Циклофосфан

Фторурацил

Нексавар

Афинитор

• Противоопухолевые препараты: Жавлор, Цисплатин, Карбоплатин, Паклитаксел, Доцетаксел, Гемзар, Доксорубицин ЛЭНС, Холоксан, Циклофосфан, Фторурацил, Винбластин.
• Ингибиторы протеинкиназ: Нексавар, Афинитор, Инлита.
• Моноклональные антитела: Опдиво, Тецентрик, Китруда.

Процедуры и операции

При лечении могут применяться следующие виды оперативных вмешательств:

• Трансвезикальные и трансуретральные эндоскопические операции сохраняют мочевой пузырь — удаляется опухоль с окружающими тканями. Такие операции выполняются при неинвазивных опухолях. В ходе операции производится электрорезекция зоны опухоли, а потом проводится иммуно- или химиотерапия. Выполнение такого лечения необходимо, поскольку 75-80% опухолей рецидивируют в последующие 5 лет. При специфическом лечении в мочевой пузырь по схеме периодически вводятся препараты. Это снижает риск рецидивирования на 34%. При опухолях низкого риска препарат вводится одноразово, но чаще назначается один раз в неделю в течение 6 недель. Иногда ТУР применяется и как самостоятельное лечение. Однако, при лечении инвазивного рака резекция пузыря не используется, поскольку этот вид опухолей часто метастазируют и рецидивируют.
• Радикальная цистэктомия (полное удаление мочевого пузыря). Является методом выбора при лечении инвазивных злокачественных опухолей. Цистэктомия включает у мужчин удаление пузыря и простаты у женщин — пузыря, уретры, матки и стенки влагалища, прилегающей к мочевому пузырю. При распространенном поражении исключается возможность проведения эндоскопической операции. Последний этап операции (создание пузыря из сегмента кишки) откладывается и мочеточники выводятся на кожу. У ослабленных больных таким образом минимизируют объем операции. Очень часто больной отказывается от радикальной операции и настаивает на малоинвазивной эндоскопической операции с последующим введением препаратов в пузырь. При этом теряется время — отсрочка радикального лечения коррелирует со снижением выживаемости больных, поскольку опухоль быстро прогрессирует, переходя в метастатическую форму. При инфильтративном росте есть риск оставить опухолевые клетки. Трансуретральная резекция может быть рекомендоваться только как паллиативная операция для остановки кровотечения. Проведение лучевой терапии до операции повышает риск тяжелых осложнений — кишечная непроходимость, свищи, кровотечение.

Диета

Доказано защитное действие овощей и фруктов при злокачественных опухолях глотки, желудка, пищевода, прямой кишки, гортани и мочевого пузыря. Овощи и фрукты содержат витамины С, Е, фолиевую кислоту, бета-каротин, селен, которые обладают антиоксидантным действием свойствами. Витамин А (тыква, персик, дыня, боярышник, душица, рыбий жир, молоко, печень трески, желток яйца, сливочное масло) и каротиноиды (морковь, петрушка, персики, абрикос, брокколи, красная капуста), флавоноиды (кверцитин, который содержат помидоры, черника, ежевика, вишня, яблоки, зеленый чай) подавляют развитие опухолей.

В питании больных на любой стадии важно:

• Уменьшить потребление соли.
• Принимать 1,5-2 литров жидкости, включая травяные чаи, компот из сухофруктов, воду без газа, морсы и соки.
• Свежая зелень, овощи и фрукты по сезону.
• Паровые мясные блюда (индейка, говядина, кролик, куриное филе, красная рыба).
• Каши (гречневая, цельный необработанный рис, цельное овсяное зерно).
• Нежирный творог и жидкие кисломолочные продукты.
• Первые блюда на нежирном мясном и овощном бульоне.

Профилактика

Первичная профилактика — это устранение влияния или снижение влияния факторов риска, о которых говорилось выше.

• Достаточное потребление жидкости и своевременное опорожнение пузыря.
• Устранение контактов с химическими веществами.
• Коррекция питания (молоко, молочные продукты, достаточное количество свежих овощей-фруктов, исключение копченых и жареных продуктов).
• Исключение курения.
• Ограничение алкоголя (отрицательное воздействие оказывают крепкие напитки).
• Исключить бесконтрольный прием медикаментов (фенацетин, анальгин, ацетилсалициловая кислота).

Вторичная профилактика — это лечение предопухолевых заболеваний и эффективное лечение поверхностных опухолей, чтобы не допустить прогрессирования в инвазивную форму рака и рецидива.

Последствия и осложнения

Из осложнений онкологических заболеваний мочевого пузыря можно отметить:

• Кровотечение.
• Обструкция мочевыводящих путей.
• Сужение мочеиспускательного канала.
• Воспаление мочеточников, почек, предстательной железы.
• Повреждение стенки пузыря, прорастание в органы брюшной полости (кишечник) и малого таза (матка, влагалище, простата).
• Рецидив опухоли.

Прогноз

Прогноз зависит от формы, стадии опухоли и проведенного лечения. При стадиях Т1-2 в течение пяти лет выживают 50-70% больных, а стадии Т3-4 только 25-30%. Если проведена радикальная операция, то 5-летней выживаемости достигают только 50% больных, поскольку опухоли склонны к рецидивированию. Лучшие результаты дает комбинированное лечение — резекция в сочетании с лучевой терапией. При поверхностной опухоли, обнаруженной на стадии Т0, самая высокая выживаемость — 87% больных живут до 10-ти лет.

Увеличение глубины инвазии связано с ухудшением прогноза. Отмечено, что у 25% больных на момент установки диагноза опухоль уже прорастает в мышечный слой, а у некоторых есть метастазы. Для улучшения результатов нужно сочетать операцию и системное лечение. Системная химиотерапия при метастазах продляет выживаемость до одного года. При метастазах в печень, легкие, костную ткань выживаемость резко снижается.

Список источников

• Немцова М. В., Кушлинский Н.Е. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря / Альманах клинической медицины. — 2015. — № 41, С 79–88.
• Cтаховский А.Э. Рак мочевого пузыря: состояние проблемы и перспективы ее решения/ Онкология.— 2016.— № 5 (46), С 15-18.
• Рак мочевого пузыря. Практическое руководство по диагностике и лечению Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN), 2013 г./ Здоровье Украины. — 2013.— №3, С. 21-24.
• Воробьев А. В. Классификация и диагностика рака мочевого пузыря, вопросы дифференциальной диагностики/ Практическая онкология. — 2003.— Т. 4, № 4, С. 196-203.
• Башкатов С. В, Немцова М. В, Карякин О. Б. Клиническое значение молекулярно-генетических изменений в клетках уротелия при раке мочевого пузыря / Онкоурология. — 2006.— №3:54, С 8-13.

Комментарии