Болезнь Виллебранда

Общие сведения

Болезнь Виллебранда — это врожденное геморрагическое заболевание, обусловленное качественным (2 тип)/количественным (1, 3 тип) нарушением выработки фактора Виллебранда, проявляющееся повышенной кровоточивостью. Болезнь фон Виллебранда (БВ) названо по имени врача Эрика фон Виллебранда, который впервые в 1926 г. опубликовал сообщение о нем. В основе заболевания лежит нарушение функции/снижение количества фактора Виллебранда, манифестирующее широкой вариабельность клинико-лабораторных проявлений. Болеют лица обоих полов, но у женщин протекает более тяжело. Встречается у 0,4-1,2% населения, но клинически значимые формы болезни, требующие медицинской помощи встречаются у 1-2 пациентов/10 000 чел. популяции. Почти у 70% пациентов протекает в легкой форме, а у 30% отмечаются тяжелые/среднетяжелые клинические проявления геморрагического синдрома.

От болезни Виллебрандта следует отличать синдром Виллебранда (описан в 1968 г), который также является геморрагическим расстройством по клиническим проявлениям/данным лабораторных анализов схожий с наследственной болезнью Виллебранда, однако является приобретенным состоянием, то есть не наследуется от родителей. Причинами его развития являются опухоли (солидные/лимфопролиферативные/миелопролиферативные), аутоиммунные заболевания, нарушения в структуре клапанного аппарата сердца.

Что представляет собой фактор фон Виллебранда?

Фактор Виллебранда (VWF, фВ) представляет собой крупный многомерный гликопротеин, являющийся ведущим фактором свертывания крови, который активно реализует механизм остановки кровотечения путем адгезии тромбоцитов в местах повреждения эндотелиальной выстилки кровеносного русла и их адгезии к эндотелию, а также связывается с коллагеном, обеспечивая прилипание тромбоцитов к нему при повреждении сосудистой стенки. Выработка фактора Виллебранда происходит в клетках сосудистого эндотелия/мегакариоцитах, который затем поступает в кровеносное русло, и субэндотелиальный матрикс и депонируется в тельцах Вейбла-Паллада/гранулах тромбоцитов. Локализуется ген фактора Виллебранда на коротком плече 12-й хромосомы.

Патогенез

В основе патогенеза заболевания болезни лежит нарушение процесса синтеза ристоцетин-кофактора, являющегося основновным кофактором фактора VIII, который циркулирует в кровеносном русле как протеиновый комплекс, включающий множество однотипных субъединиц. Фактор Виллебранда содержится как в составе фактора VIII, так и в гранулах тромбоцитов/эндотелии сосудов, где происходит его синтез. Он осуществляет регуляцию выработки коагулянтной части фактора VIII и контроль за адгезивной функцией тромбоцитов. При уменьшении его содержания происходит снижение коагулянтной активности VIII фактора, что и лежит в основе нарушения свертывания крови/снижения адгезивнисти тромбоцитов. Таким образом, в основе патогенеза кровоточивости ​​лежат нарушения в коагуляционных механизмах и тромбоцитарно-сосудистой фазе.

Классификация

Выделяют несколько типов и подтипов заболевания:

• Первый тип. В его основе частичный дефицит количества фактора Виллебранда на фоне сохранения его мультимерной структуры. Проявляется снижением коагулянтной активности VIII фактора/агрегации тромбоцитов. Наиболее часто встречаемый вариант патологии, на долю которого приходится 70-75% всех случаев болезни. Характерен аутосомно-доминантный тип наследования.
• Второй тип. В основе развития лежат качественные изменения фактора Виллебранда, обусловленные нарушением процесса формирования мультимеров. Выделяют несколько его подтипов (2A, 2B, 2N, 2M), которые отличаются друг от друга видом нарушений и механизмами их развития (повышение протеолиза фактора, нарушением связи с ним, дефект выработки высокомолекулярных мультимеров, повышение сродства к рецептору на поверхности тромбоцитов-гликопротеину Ib и др.) Характерен (кроме подтипа 2N) аутосомно-доминантный тип наследования. Частота встречаемости варьирует в пределах 5%-15% всех случаев заболевания.
• Третий тип. Для этого типа характерно полное отсутствие фактора Виллебранда/наличие крайне малого количества (ниже 10% в плазме/сосудистой стенке/тромбоцитах). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота встречаемости болезни Виллебранда 3-го типа составляет менее 5%.

Ниже в таблице приведена характеристика типов заболевания и механизмы их развития.

Причины

Основной причиной Болезни Виллебранда являются различные качественные/количественные нарушения плазменного фВ. Нарушения тромбоцитарного фВ влияют только на тяжесть клинической симптоматики.

Заболевание относится к генетически обусловленной патологии, в основе которой мутация гена фВ, локализующегося на коротком плече в 12 хромосоме. Наследование патологии I и II типов осуществляется по аутосомно-доминантному типу, в то время как патология III типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Выделяют ряд факторов, оказывающих влияние на течение БВ:

• внутренние факторы (генетические мутации);
• внешние факторы (высокие физические нагрузки, беременность, стрессовые состояния, группа крови пациента).

Симптомы

Заболевание манифестирует геморрагическим синдромом различной степени выраженности чаще микроциркуляторного/смешанного типа в виде петехий, синяков и значительно реже в виде гематом, которые могут носить спонтанный или посттравматический характера, что определяется вариантом заболевания и тяжестью его течения.

При легком течении болезни Виллебранда I и II типов отмечаются спонтанные носовые кровотечения, десневые/луночковые кровотечения из слизистых полости рта, умеренные внутрикожные/подкожные кровоизлияния в виде петехий/экхимозов, длительная кровоточивость при порезах, травмах, хирургических манипуляциях по поводу экстракции зубов/тонзиллэктомии, а также проведении инвазивных диагностических процедур. Для девушек характерны маточные кровотечения, меноррагии, для рожениц — избыточная кровопотеря при родах.

Для II типа БВ характерна клиническая симптоматика, аналогичная проявлениям гемофилии. Отмечаются часто появляющиеся подкожные геморрагии, кровотечения из мест укола, гематомы мягких тканей. В ряде случаев наблюдаются гемартрозы (кровоизлияния в крупные суставы), обильные кровотечения из десен/носа, ЖКТ и мочевыводящих путей, тяжело купируемые кровотечения при травмах и оперативных вмешательствах. Характерно формирование посттравматических рубцов.

При тяжелом течении заболевания геморрагический синдром проявляется у ребенка уже в первые месяцы. Гемосиндром протекает с чередованием периода обострения и полного/частичного исчезновения симптоматики, зачастую приводит к развитию тяжелой постгеморрагической анемии. Преобладают рецидивирующие гемартрозы, спонтанно появляющиеся гематомы мягких тканей разной локализации, забрюшинные гематомы. Для болезни Виллебранда 3 типа характерны жизнеугрожающие кровотечения в ЦНС, желудочно-кишечном тракте, в шею/горло, забрюшинную полость.

Ниже приведена таблица частоты геморрагических проявлений у пациентов с БВ.

Анализы и диагностика

Диагноз «болезнь Виллебранда» ставится на основании изучения семейного анамнеза, типичных клинических проявлений и результатов лабораторного изучения сосудисто-тромбоцитарного/плазменного гемостаза. С этой целью выполняется:

• определение в сыворотке крови уровня VWF и его активность;
• общий/биохимический анализ крови;
• коагулограмма с определением времени свертывания/уровня фибриногена и тромбоцитов;
• АЧТВ /ПТИ;
• проба щипка и жгута;
• общий анализ мочи;
• исследование кала на скрытую кровь.

Назначается УЗИ брюшной полости.

Для заболевания характерными лабораторными признаками являются сочетание сниженного в сыворотке крови уровня и активности VWF (снижение vWF: Rco <40%), нарушения агрегационной/адгезивной функции тромбоцитов, удлинение времени кровотечения.
Такого рода обследования проводятся в различных лабораториях, например, в ИНВИТРО, ГЕМО тест, ДИЛА и др.

Важно проведение дифференциальной диагностики с гемофилией. К основным отличительным признакам гемофилии относятся: наличие гемартрозов, отсутствие нарушений функции тромбоцитов, нормальные временные показатели кровотечения.

Лечение

Целью лечения при данном заболевании является замещение неполноценных факторов свертывания или повышение их концентрации. Лечение бывает профилактическим при кровотечении по требованию. Регулярное профилактическое лечение при болезни Виллебрандта назначают редко. Однако при повторных кровоизлияниях в суставы, а также маточных и желудочно-кишечных кровотечениях есть смысл проводить профилактическое лечение. Не все пациенты нуждаются в назначении лечения.

При малосимптомном/умеренно выраженном геморрагическим синдромом регулярное лечение не проводится. Но оно необходимо при кровотечении для его остановки. Небольшие кровотечения останавливаются местными средствами — гемостатическая губка, давящая повязка, фибриновый клей. При легких и среднетяжелых кровотечениях больные могут применяться транексамовая или аминокапроновая кислота.

Однако есть ситуации, при которых очень важно нормализовать уровень факторов VIII и Виллебранда:

• хирургическое вмешательство, роды;
• возникновение тяжелых спонтанных или посттравматических кровотечений;
• частые повторные кровотечения, которые снижают качество жизни.

Для лечения применяются следующие препараты:

• заместительная терапия препаратами-концентратами ФVIII + ФВ;
• десмопрессин;
• гормоны (эстрогены);
• антифибринолитические средства.

Заместительная терапия

Любое оперативное вмешательство у таких больных должно проходить на фоне заместительной терапии. Концентрированные препараты FVIII не эффективны, поскольку этот фактор имеет чрезвычайно короткий период жизни, если отсутствует фактор Виллебрандта (vWF). Для лечения используют и концентраты vWF, без FVIII, поскольку инфузия чистых концентратов фактора Виллебрандта стимулирует высвобождение эндогенного FVIII (максимальный уровень его достигается через 24 часа). Большинство препаратов для заместительного лечения содержат два фактора: FVIII+vWF. В РФ зарегистрированы препараты концентратов для заместительной терапии Гемате П, Вилате и Иммунат. Соотношение факторов в препарате разное: физиологичное соотношение отмечается в Вилате — 1,0:0,9, а в Гемате П — 1,0:2.4. Выбор препарата, расчет дозы и продолжительность лечения зависит от вида кровотечения и исходных показателей свертывания. При выборе режима лечения также учитывается клинический фенотип заболевания.

Концентраты факторов свертывания вводятся внутривенно капельно с определенной скоростью введения. Необходимо сразу применять достаточную дозу препарата: при неадекватно низкой дозе снижается эффективность, а очень высокая доза приводит к появлению тромбозов. При большом вмешательстве за 1 час до операции вводятся насыщающая доза 50—60 МЕ/кг, а затем в течение 2-4 суток по 25 — 30 МЕ/кг 2 раза в день.

Если есть необходимость, перед операцией дополнительно назначают внутривенно транексамовую кислоту 10 мг/кг за 30 минут до операции. После операции в течение 7 дней назначают ее в таблетках каждые 6–8 часов. Если при тяжелом течении заболевания не эффективно введение концентрата FVIII+vWF проводится трансфузия тромбоконцентрата или замороженной плазмы.

Вышеперечисленные препараты применяются и в домашних условиях по требованию для быстрой остановки кровотечения — оно купируется одним введением. Безопасность Гемате П позволяет использовать этот препарат в домашнем лечении. Профилактически назначается при беременности для предупреждения кровотечения в родах.

При меноррагии назначают 20–50 МЕ/кг со 2-го дня менструации раз в сутки в течение 2–3 дней. У детей с высоким риском кровотечений для профилактики Гемате П вводится по 30–50 МЕ/кг веса до 3 раз в неделю. При профилактическом лечении значительно снижается число спонтанных кровотечений.

Применение Десмопрессина

Этот препарат назначается при легких формах (I и 2 типе заболевания) как первая линия лечения. Это синтетический аналог вазопрессина, который способствует высвобождению vWF и FVIII. Вводится внутривенно на физиологическом растворе, внутримышечно, подкожно или назально. Эффект препарата молниеносный. Если лечение нужно продолжить дальше, введение повторяют через 8–12 часов. Интраназальный спрей удобно применять в домашнем лечении. Интраназальный спрей у взрослых применяют 10–40 мкг/сутки (можно одноразово или в несколько приемов). Детям с 3 месяцев назначают 5 мкг/сутки. Доза при внутримышечном применении у взрослых 1-4 мкг/сутки.

Данный препарат не назначается при 3 типе болезни, поскольку в этом случае отсутствует фактор Виллебрандта, а также при типе 2 БВ, при котором синтезируется неполноценный белок. Этот препарат применяют с осторожностью при артериальной гипертензии, бронхиальной астме, нефрите и тиреотоксикозе.

Гормональная терапия эстрогенами

При умеренных меноррагиях назначается гормональная терапия — оральные контрацептивы, содержащие прогестерон и эстроген. Это могут быть влагалищные кольца, таблетки или внутриматочные спирали. Таблетки применяются по стандартной гинекологической схеме. При приеме эстрогенов отмечается повышение FVIII:C и vWF: RCo в крови, поэтому эстрогены могут применяться при тяжелых маточных кровотечениях. Для уменьшения менструальных кровотечений гормоны назначаются длительно. Гормоны можно назначать длительно для уменьшения продолжительности и обильности менструальных выделений. Гормональное лечение можно проводить в том случае, если исключен диагноз тромбофилии.

Антифибринолитические средства

Для предотвращения лизиса сгустков назначают транексамовую кислоту (ингибитор фибринолиза) и аминокапроновую кислоту. Антифибринолитические средства применяют для остановки кровотечений из слизистой рта, носа, после удаления зуба. Эти средства комбинируют с Десмопрессином и концентратами факторов свертывания. При железодефицитной анемии проводится коррекция дефицита препаратами железа (Сорбифер, Тардиферон, Суфер, Мальтофер, Тотема, Феррум).

Доктора

специализация: Гематолог

Родионова Мая Николаевна

10 отзывовЗаписаться

Воробьев Сергей Александрович

6 отзывовЗаписаться

Каримова Светлана Тагировна

2 отзываЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Вилате

Транексам

Аминокапроновая кислота

• Препараты концентрата фактора VIII: Адвейт, Аденовейт, Гемоктин.
• Комбинированные препараты, содержащие фактор VIII и фактор Виллебранда (VWEВ): Гемате П, Вилате, Иммунат.
• Антифибринолитические средства — препараты транексамовой кислоты (Транексам, Сангера, Ацемик, Тривиум, Транексам, Виданол), Аминокапроновая кислота.

У детей

Наиболее распространён у детей 1-й подтип болезни Виллебрандта, который протекает легко и часто не диагностируется до полового созревания, когда у девочек появляются обильные месячные кровотечения. Часто родители не обращают внимания на небольшие геморрагические проявления (синяки, мелкие кровоизлияния в кожу), а тем не менее ребенка следует обследовать. В то же время нужно отметить, что даже при желании обследовать ребенка во многих регионах ограничены возможности диагностики этого заболевания.

Первые симптомы могут появиться до года, когда сталкиваются с тем, что после инъекции, например во время введения вакцины, из места инъекции появляется длительно непрекращающееся кровотечение. От 1 года до 5 лет, когда ребенок часто болеет и на фоне температуры возникают кровотечения из носа, а при активных движениях и ушибах образуются обширные кровоподтеки. Обращают на себя внимание повышенная кровоточивость при порезах и после удаления молочных зубов (кровотечение может не останавливаться целые сутки).

Лучше обстоит дело в плане диагностики, если у ребенка ожидается это наследственное заболевание. Если предполагается, что болезнь Виллебранда у детей предалась по наследству, сразу после родов производят забор пуповинной крови для определения факторов свертывания крови. Риск наследования составляет 50% у новорожденных обеих полов. Тяжелую форму болезни (3 тип) представляется возможным диагностировать сразу по пуповинной крови, а легкие формы у новорожденного диагностировать невозможно, поскольку концентрация vWF очень повышается после рождения. Нормальный результат маскирует легкую форму, и родители успокаиваются. По правилам обследование ребенка нужно отложить и через несколько месяцев.

При тяжелом течении заболевания детям, так же, как и взрослым, проводится заместительная терапия. Это может быть изолированный концентрат фактора Виллебрандта или концентрат фактора VIII с фактором Виллебрандта. Если применяется изолированный концентрат фВ у больных с 3 типом, то дополнительно необходимо вводить концентрат фактора VIII. В связи с этим, преимущество имеют комбинированные препараты: Гемате П, Вилате — дозирование у детей рассчитывается на кг массы. Иммунат с осторожностью применяют до 6 лет, если ребенок редко получал лечение фVIII.

При 1-м типе заболевания кровотечения купируют Десмопрессином. Ограничением является внутривенное и подкожное использование этого препарата у детей до 3–4 лет. Это связано с тем, что возможна задержка жидкости в организме с развитием судорог. Внутривенное и подкожное применение разрешено с 4 лет. Вводится однократно, поскольку при повторном применении может развиться тахифилаксия (снижение лечебного эффекта). Интраназальный спрей Десмопрессина можно использовать с 3 месяцев по 5 мкг/сутки.

В лечении также применяются аминокапроновая и транексамовая кислота. Наиболее эффективны эти препараты при кровотечениях из слизистых и желудочно-кишечного тракта. Аминокапроновую кислоту применяют или внутривенно или внутрь, по 50–100 мг/кг 3–4 раза в сутки. У детей до 1 года суточная доза составляет 3 г.

Транексамовая кислота имеет одинаковую эффективность при применении внутривенно или внутрь, она назначается по 25 мг/кг до трех раз в день. Возможно местное применение данных препаратов, если у ребенка имеется кровотечение со слизистой рта. Удобством является то, что при применении нет необходимости в лабораторном контроле. При удалении зубов, лечении порезов, разможженных ран у детей применяют гемостатические препараты местно (фибриновый клей, гемостатическая губка).

При беременности

Определенные трудности и риски возникают при ведении беременных с этим заболеванием. Сложность заключается в том, что при беременности vWF повышается, что затрудняет постановку диагноза и женщина остается без должного внимания. При типе 1 и типе 2 концентрация vWF в крови увеличивается к третьему триместру до нормальных показателей. Но при тяжелых формах уровень vWF возрастает недостаточно. Дефицит фактора Виллебрандта нарушает процесс формирования плаценты и дальнейшее ее функционирование. Если выбрана неправильная тактика ведения беременных с этим заболеванием у 33% женщин беременность в первом триместре прерывается с выраженной кровопотерей, а у 37% возникает риск кровотечений в родах и после родов.

Невынашивание беременности, изменения коагулограммы и наличие семейного анамнеза дают возможность заподозрить это заболевание и направить женщину к гематологу. Если диагноз подтверждается, беременная должна наблюдаться у гематолога и обязательно в I и III триместрах контролировать vWF и FVIII. При необходимости в период беременности назначается заместительная терапия факторами свертывания с профилактической целью. При тяжелых формах заболевания и при геморрагическом синдроме вводят концентрат vWF 20–50 МЕ/кг веса дважды в неделю. Дозу концентрата определяют по уровню фактора VIII, определенного на 28–30 неделе беременности.

В последующем тактика родов зависит от степени дефицита vWF. Если к родам показатель vWF в норме (50%), то поддержка тромбоконцентратом, замороженной плазмой или концентратами факторов свертывания не потребуется во время родов. Женщина может рожать самостоятельно, роды протекают без осложнений и благоприятно воздействуют на дальнейшее течение заболевания.

При тяжелом течении болезни Виллебрандта при родах концентрат FVIII с vWF назначается с начала схваток и потом введение продолжается в течение недели (в тяжелых случаях применение препарата продлевают до 30 дней). Это связано с тем, что после родов показатели свертывания в течение нескольких часов могут значительно снизиться, что вызовет послеродовое кровотечение. Рожениц с таким диагнозом наблюдают несколько дней, учитывая риск кровотечения. У некоторых женщин этот риск сохраняется около месяца. Риск более высокий при 2 типе заболевания. Параллельно женщине назначается Транексамовая кислота.

Кесарево сечение проводят при FVIII не меньше 50%. Если предполагается рождение ребенка с болезнью Виллебранжта, то в родах нельзя применять щипцы, вакуум-экстрактор, которые считаются травматичными методами извлечения ребенка, а новорожденному профилактически назначается витамин К. После самостоятельных родов женщину выписывают на седьмой день, а после оперативного родоразрешения — на десятые сутки. После родов женщинам в течение месяца проводят лабораторный контроль активности vWF и FVIII.

Диета

Диета 15 стол

• Эффективность: лечебный эффект через 2 недели
• Сроки: постоянно
• Стоимость продуктов: 1600-1800 рублей в неделю

Питание больных не отличается от привычного, рекомендуется Диета 15 стол.

Профилактика

Для профилактики болезни важно исключить браки между родственниками и заведомо больными лицами. Поскольку заболевание является генетическим, профилактикой является осведомленность больного о возможности развития заболевания у потомства. Если у одного из родителей есть дефектный ген, что выявляется при молекулярно-генетической диагностике, то в 50% патология будет передана потомству. Пренатальная диагностика проводится в том случае, если беременность будет прерываться, а если родители не согласны, то для того, чтобы правильно спланировать роды. Если у плода диагностируется болезнь Виллебранда не должны применяться родовспомогательные инструменты.

Для предупреждения кровотечений больных необходимо:

• Исключить травмирование.
• Избегать инвазивных медицинских процедур (внутримышечные инъекции, разрезы, пункции артерий).
• Не принимать препараты, которые повышают кровоточивость: антикоагулянты (варфарин, гепарин), антиагреганты (Ацетилсалициловая кислота, Клопидогрел), НПВС (исключение составляют Нимесулид, Кеторолак, Ибупрофен, Целекоксиб).
• Регулярные занятия физкультурой, плаванием, лечебной ходьбой, что способствует развитию мускулатуры, защищает суставы, улучшает общее и физическое состояние.
• В то же время больные должны избегать спортивных занятий, которые связаны с риском травм — единоборство, занятия на снарядах, футбол, хоккей.
• Наблюдение больных беременных у гематолога. Особенно тщательного наблюдения требуют те, у которых профилактическим лечением не корректируются показатели гемостаза.

Немаловажным является допущение серьезных кровопотерь в бытовых условиях. Для этого нужно уметь оказать помощь самому себе или близкими людьми. Обучение больных и их родственников – важное условие для оказания правильной первой помощи.

Последствия и осложнения

При тяжелом течении болезни отмечаются следующие осложнения:

• Выраженная железодефицитная анемия.
• Серьезные кровотечения в родах, при операциях или травмах.
• Субарахноидальное кровоизлияние.
• Геморрагический инсульт.
• Кровоизлияния в суставы (редкое осложнение).

Прогноз

Болезнь протекает относительно благоприятно, если проводится профилактическое гемостатическое лечение. При заболевании 1 и 2 типов кровоточивость неопасная микроциркуляторного типа: носовые кровотечения десневые и луночковые, обильные месячные кровотечения. С возрастом при этих типах бывает самостоятельное исчезновение признаков (клинических и лабораторных), иногда встречаются случаи исключения диагноза. При 2A, 2N, 3 типах отмечается выраженное снижение FVIII и кровоточивость микроциркуляторно-гематомного типа. Третий тип болезни по проявлениям похож на тяжелую гемофилию A из-за отсутствия фактора Виллебрандта, поэтому прогноз при типе 3 БВ неблагоприятный — есть опасностью серьезных кровотечений при операциях, в родах, кровоизлияний в суставы, кровоизлияний в ЦНС и желудочно-кишечный тракт, гематом мягких тканей, а также развития забрюшинных гематом. В связи с поражением опорно-двигательного аппарата значительно ухудшается социальная адаптированность больных. Разумеется, что больные с этим диагнозом должны состоять на диспансерном учете и регулярно обследоваться.

Список источников

• Андреева Т.А., Климова Н.И., Тарасова И.С., Лаврухин Д.Б., Чернов В.М. Состояние специализированной помощи детям и взрослым с болезнью Виллебранда в РФ (по данным анкетирования главных гематологов). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2013; 12(1): 5-12.
• Чернова Е.В. Фактор Виллебранда/Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. – 2018. Выпуск 4, с.1-8.
• Папаян Л.П. Болезнь Виллебранда: этиология, патогенез, особенности лабораторной диагностики (лекция)/Вестник Гематологии.2021. №; с.11-42.
• Кузник Б.И., Стуров В.Г., Максимова О.Г. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей: патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика / Новосибирск: Наука, 2012. - 456 с.
• Баркаган З.С. Гемостаз. Раздел в книге: Руководство по гематологии / под ред. А.И. Воробьева, 3-е изд., перераб. и до-полн. - М.: Ньюдиамед, 2005. - Т. 3. - с. 9 - 147.

Комментарии