Болезнь Ниманна-Пика

Общие сведения

Болезнь Ниманна-Пика — редкое (орфанное) наследственное заболевание, связанное c нарушением липидного обмена внутри клетки и накоплением липидов (преимущественно фосфолипида, сфингомиелина и холестерина) в лизосомах печени, селезёнки, лёгких и мозга. Заболевание относится к лизосомным болезням накопления. Это большая группа паологий, которые обусловлены нарушением функции лизосом (внутриклеточные органеллы).

При этом заболевании в результате мутации генов снижается синтез/активность ферментов, которые участвуют в расщеплении липидов внутри клетки или же нарушается транспорт липидов внутри клетки из-за недостаточности белков, транспортирующих липиды. В том и другом случае в лизосомах многих органов (печень, мозг, селезёнка, лёгкие) накапливается холестерин, сфингомиелин и другие липиды. Сфингомиелин — это фосфолипид, содержащийся в разных тканях, но преимущественно в нервной ткани.

Выделяют несколько типов болезни — тип А, В и С, последний встречается чаще. Клиническая картина каждого типа зависит от вовлеченных в процесс органов и скорости накопления в них липидов. Поскольку это редкая и сложная патология, проявляющаяся разнообразными симптомами и атипичными формами, диагностика вызывает трудности. Диагноз устанавливается поздно, специфическое лечение (оно существует при типе С) не проводится, и больные становятся инвалидами или умирают. Тип С подробно описан в литературе и внимание врачей к этому типу связано с тем, что при раннем назначении лечения есть возможность остановить прогрессирование и продлить продолжительность жизни.

Патогенез

Механизм заболевания при разных типах заболевания различаются. При типе А в результате мутации генов возникает выраженная недостаточность фермента кислой сфингомиелиназы, которая разрушает сфингомиелин, превращая его в церамид. В результате сфинголипиды быстро накапливаются в ЦНС и внутренних органах. Отложение сфингомиелина в ЦНС при типе А влечет дегенеративный процесс в нервной ткани. У пациентов быстро развивается грубая неврологическая симптоматика и смерть в раннем детстве. При типе B мутации гена вызывает незначительное снижение активности сфингомиелиназы. При этом типе (висцеральный тип) накопление сфингомиелина происходит во внутренних органах, поэтому нарушается их функция.

При болезни типа С в клетках нарушается функция белков-транспортеров и в результате накапливаются разные различные липиды — сфингомиелин, холестерин и гликосфинголипиды. При этой форме поражается нервная система и внутренние органы. При типе С скопление холестерина внутри лизосом вызывает снижение активности сфингомиелиназы. Накопление холестерина в лизосомах нарушает встраивание его в мембраны, нарушаются функции клетки и запускается процесс ее гибели. Отличительная особенность болезни — нарушение метаболизма Ca2+ внутри лизосом, поэтому в органах выявляются «пенистые» клетки.

Классификация

Болезнь Ниманна-Пика имеет 3 фенотипа, которые в клинике проявляются по-разному.

• Тип А — инфантильный, классический или нейродегенеративный тип. Проявляется у детей с 3-х месяцев, которые имеют мутацию гена SMPD1, кодирующий фермент сфингомиелиназу. Активность сфингомиелиназы менее 5% от нормы. Характеризуется вовлечением в процесс нервной системы, увеличением печени и селезенки. Самая тяжелая форма. Заболевание быстро прогрессирует и наступает смерть. Дети умирают на 3–4 году.
• Тип В — поражение внутренних органов, висцеральная форма. Причиной, как и в предыдущем случае, является мутация SMPD1, но в отличие от типа А поражение нервной системы отсутствует и иногда встречаются больные дети с высоким интеллектуальным уровнем. Основным признаком этого типа является увеличение печени и селезенки, которое возникает с 2–5-летнего возраста, иногда и позже — по достижению совершеннолетия. Течение этой формы умеренное, нервная система поражается очень редко. При легком течении продолжительность жизни практически не отличается от таковой у здоровых лиц.
• Тип С — нейровисцеральная форма, имеющая два подтипа — С1 и С2. Это наиболее распространенный вид, имеющий разнообразную симптоматику. Причина этих форм — мутации гена NPC1 и NPC2. Мутации вызывают нарушение метаболизма и утилизации холестерина в клетках с последующим его накоплением. Холестерин и сфингомиелин накапливаются в лизосомах клеток не только нервной системы, но и внутренних органов. Проявляется неврологическими расстройствами, незначительным увеличением внутренних органов. Однако преимущественно обмен холестерина страдает в головном мозге. Заболевание медленно прогрессирует.

Из всех типов тип С встречается чаще. В зависимости от возраста начала болезни выделяется несколько форм: неонатальная (тяжелая младенческая), ранняя инфантильная, поздняя инфантильная, ювенильная, подростковая. Они отличаются течением и продолжительностью жизни больных.

Причины

Как мы выяснили, причиной возникновения разновидностей болезни Ниманна-Пика являются генетические мутации и наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что больной должен унаследовать от каждого из родителей по одному измененному гену и риск рождения больного при каждой беременности составляет 25%.

• Типы А и B вызваны мутацией гена SMPD-I, который кодирует фермент сфингомиелиназу.
• Тип С вызывает мутации генов NPC1 в 95% случаев и NPC2 в 5% случаев. Данные гены кодируют белки-переносчики, которые переносят холестерин и сфингомиелин внутри клетки.

Симптомы

Проявления заболевания Ниманна-Пика при разных типах разнообразны.

Тип А (или инфантильная форма) протекает наиболее тяжело. При типе А болезнь Ниманна-Пика у детей проявляется с 2–3 месяцев увеличением печени и селезенки, в 4–5 месяцев увеличивается живот, снижается аппетит, появляется тошнота и рвота. Для этого типа характерно поражение нервной системы, которое быстро прогрессирует. Задерживается и останавливается физическое развитие — дети не удерживают голову и не ходят, затем отмечается явный регресс — утрачиваются все приобретенные навыки. Трудности вскармливания связаны с гипотонией мышц. На втором году появляется спастичность мышц и развивается спастический паралич. При глубоком поражении нервной системы отмечается нарушение дыхания и сердечной деятельности, угнетаются все рефлексы и отсутствует реакция на окружающее. У таких детей часто отмечается глухота и слепота. Многие больные умирают, не достигнув 1,5 лет.

Для типа В не характерны неврологические симптомы. Это хроническая форма, основными симптомами которой является увеличение печени, селезенки, лимфоузлов, легких, поэтому у детей часто отмечаются респираторные инфекции. Поражение легких несет угрозу для жизни, поскольку инфильтрация альвеол прогрессирует и вызывает тяжелые нарушения дыхания, которые появляются в подростковом возрасте и старше. В связи с развитием тромбоцитопении часто бывают подкожные кровоизлияния и кровотечения. Увеличение селезенки и тромбоцитопения с выраженным геморрагическим синдромом требует полного или частичного ее удаления, однако это провоцирует прогрессирование патологии легких. Увеличение печени трансформируется в цирроз, возможно развитие асцита и портальной гипертензии. Встречаются единичные случаи фульминантной (мониеностной) печеночной недостаточности.

Тип С болезни Ниманна-Пика имеет самые обширные клинические проявления. Чаще всего заболевание проявляется с 7–12 лет. Нарушения проявляются с разной выраженностью и в разное время. По частоте встречаемости можно выделить симптомы по степени убывания: отставание в психическом развитии, нарушение движений, нарушение глотания и речи, катаплексия (внезапная потеря тонуса мышц), нарушения дыхания, эпилепсия, нарушения сна и психиатрические симптомы.

Неврологические симптомы появляются в детском возрасте — сначала они малозаметны, а потом постепенно нарастают. Отмечается задержка/прекращение развития речи и может замедляться мышление и память. С 1–1,5 лет присоединяются другие симптомы: нарушение походки, мозжечковая атаксия, нарушение глотания и речи, неуклюжесть движений, неполное поворачивание кистей. Если заболевание начинается в 5–7 лет проявляется у ребенка снижается тонус мышц, он часто падает, что родители объясняют неуклюжестью. При дебюте во взрослом возрасте заболевание проявляется мозжечковой атаксией (нарушение координации движений).

Нарушение глотания является большой проблемой, поскольку, прогрессируя, она проявляется невозможностью приема пищи. Кашель и постоянное поперхивание сопровождаются риском попадания пищи в дыхательные пути и развития легочных осложнений.

Катаплексия наблюдается у половины пациентов, но редко бывает в раннем детстве (1–3 года). Этот симптом более характерен для 7–10-летних детей и для юношеского возраста. Внезапная потеря тонуса мышц отмечается в ногах, шее, челюсти и провоцируется сильными эмоциями.

Изменения со стороны зрения выражаются в вертикальном надъядерном параличе взора — это паралич взора в вертикальном направлении: взор при взгляде вверх ограничен на 50% и очень ограничен при взгляде вниз (больной не опускает глаза вниз). При этом замедляется движение глазных яблок.

Эпилептические приступы встречаются при начале заболевания в 5-6 лет и в юношеском возрасте. У больных возникают любые типы судорог: парциальные, генерализированные, тонико-клонические. Приступы отличаются по частоте возникновения и интенсивности. Часто у детей отмечается нейросенсорная тугоухость.
У всех больных при взрослой/подростковой форме снижаются познавательные функции мозга. В детстве когнитивные расстройства распознаются реже, но с началом обучения в школе на первый план выступают сложности с запоминанием, невнимательность, плохое восприятие любой информации. Ослабление памяти, ухудшение абстрактности мышления связаны с нарушением связей между лобной долей и подкорковыми структурами. Снижение когнитивных функций часто приводит к психиатрическим расстройствам, среди которых выделяют: импульсивность поступков, синдром гиперактивности, агрессивное поведение, психозы, ранняя деменция.

Нарушения функции печени выявляется при пре- и перинатальной форме в виде асцита, неонатального холестаза, увеличения печени, печеночной недостаточности. У взрослых редко наблюдается увеличение печени, а увеличение селезенки почти всегда отмечается при всех формах болезни Ниманна-Пика.

Анализы и диагностика

• Клинический анализ крови. Отмечается снижение тромбоцитов, иногда — гемоглобина, лейкоцитов и эритроцитов.
• Биохимический анализ крови. Повышение уровня холестерина, печеночных трансаминаз и билирубина.
• Определение активности лизосомных ферментов. Исследуется уровень сфингомиелиназы лейкоцитов. При типах А и определяется уменьшенный уровень сфингомиелиназы. При типе С повышена активность хитотриозидазы и 7-кетостерола.
• Гистопатологическое исследование биоптатов печени, селезенки, костного мозга, лимфоузлов. При исследовании в биоптатах обнаруживают «пенистые» клетки. Их также обнаруживают и в лейкоцитах крови.
• Гистохимический метод с культивированием. Необходимы живые клетки — фибробласты кожи после биопсии. Их культивируют в среде с высоким содержанием липопротеинов. После специального окрашивания в фибробластах выявляют накопление холестерина.
• Ультразвуковое исследование брюшной полости.
• МРТ и КТ головного мозга. Выявляется атрофия коры, расширение желудочков и истончение мозолистого тела. При типе с МРТ головного мозга на начальных стадиях не выявляет патологических изменений, но по мере прогрессирования выявляют атрофические изменения (преимущественно в мозжечке) и лейкопатию белого вещества в области вокруг желудочков мозга. Изменения также могут выявляться в области гиппокампа.
• Молекулярно-генетическое исследование. Выявляются мутации генов NPC1, SMPD-1 и NPC2. Это самый информативный и точный метод, благодаря которому подтверждается или опровергается диагноз.

Лечение

Специфическая (заместительная) терапия при типах А и В не разработана, поэтому проводится симптоматическое лечение. Цель такого лечения — стабилизировать заболевание и уменьшить темпы прогрессирования. Трансплантация костного мозга и трансплантация печени при типе А неэффективны. При нарушении питания организуется питание через зонд или через гастростому.

При типе В у взрослых назначаются статины для снижения уровня холестерина. Легочные проявления купируются приемом бронходилятаторов и антибиотиков. Нарушение функции печении требует назначения гепатопротекторов (Эссенциале, Гептрал и другие). При диарее назначается щадящая диета и Лоперамид.

Для лечения болезни типа С предпринимались попытки нормализовать липидный обмен диетой и медикаментами, но это не давало эффекта. Снижения холестерина до нормальных значений не оказывало влияния на неврологические проявления, и они прогрессировали. Не помогала также трансплантация печени. С разработкой в 2009 г. препарата Завеска появилась возможность воздействовать на механизм (патогенез) развития болезни — прерывать начальное звено заболевания. Препарат Завеска ингибирует фермент, который участвует в первом этапе синтеза гликосфинголипидов, что снижает скорость их накопления в клетках. Данный препарат показан только больным с неврологическими нарушениями. Проникая через гематоэнцефалический барьер, он уменьшает накопление гликосфинголипидов в головном мозге и замедляет прогрессирование неврологических симптомов. Препарат улучшает когнитивную функцию, устраняет двигательные нарушения, улучшает глотание и глазодвигательные функции. В целом увеличивается продолжительность жизни.

Рекомендован для пожизненного приема, но назначается только с 4 лет. Видимый результат отмечается через 6–12 месяцев.

Одновременно с патогенетическим лечением проводится симптоматическая терапия:

• Катаплексия — стимуляторы ЦНС или антидепрессанты.
• Дистония и тремор — антихолинергические препараты.
• Слюнотечение — Атропин внутрь.
• Приступы эпилепсии — антиэпилептические средства.
• Нарушения сна — седативные или Мелатонин.
• Психозы — Вальпроат натрия.
• Депрессии — антидепрессанты.

Доктора

специализация: Невролог / Психиатр / Педиатр

Марцинкевич Светлана Валерьевна

2 отзываЗаписаться

Савельев Юрий Вячеславович

5 отзывовЗаписаться

Минеев Валерий Петрович

нет отзывовЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Пароксетин

Адепресс

Циклодол

Акинетон

Депакин

Конвулекс

Ламотриджин

Лирика

• Ингибитор глюкозилцерамидсинтазы: Завеска.
• Антидепрессанты: Пароксетин, Адепресс, Рексетин, Апо-Пароксетин.
• Антихолинэргические препараты: Циклодол, Бипериден, Акинетон, Трипериден, Норакин.
• Противоэпилептические средства: Депакин, Конвулекс, Ламотриджин, Леветирацетам Канон, Прегабалин, Вальпроат натрия, Лирика.

Процедуры и операции

Оперативные вмешательства успешны только при типе В. Проводится трансплантация стволовых клеток, которая уменьшает выраженность висцеральных симптомов (увеличение печени и селезенки, интерстициальное поражение легких). При увеличении селезенки, протекающей с тромбоцитопенией и лейкопенией, орган удаляют. При циррозе печени и печеночной недостаточности возможна трансплантация печени. При нарушении глотания возникает необходимость в наложении гастростомы — отверстие, соединяющее желудок и переднюю брюшную стенку. Через гастростомическую трубку осуществляется кормление больного энтеральными смесями или едой, измельченной блендером.

Диета

Питание соответствует возрасту больного, поскольку попытки коррекции липидного обмена диетой не дают результата.

Профилактика

Болезнь наследуется и риск рождения больного ребенка 25%, если оба родителя являются носителями мутантных генов. Об этом родители должны быть предупреждены и исследованы их ДНК Пренатальная диагностика — основной метод профилактики данного заболевания на ранних сроках (8–11 неделя, материал — ворсины хориона). В ворсинах хориона определяются мутации NPC1, NPC2, SMPD-1. Также возможно проведение амниоцентеза (забор амниотической жидкости) и исследование клеток амниотической жидкости. Амниоцентез проводится, начиная с 15-й недели. В культуре амниоцитов исследуется активность сфингомиелиназы. При типе С мутацию генов определяют в пуповинной крови.

Последствия и осложнения

Из осложнений данного заболевания можно выделить:

• Печеночную недостаточность.
• Цирроз печени.
• Дыхательную недостаточность.
• Повышение давления в малом круге кровообращения и формирование легочного сердца (расширение правых отделов сердца с правожелудочковой недостаточностью).
• Остановку дыхания и сердечную деятельность при поражении структур головного мозга.
• Аспирацию пищи в дыхательные пути и развитие легочной инфекции. Из-за снижения тонуса мышц глотки возможно попадание пищи в дыхательные пути (аспирация).
• Выраженную деменцию.
• Грубые нарушения когнитивных функций.
• Прогрессирующие глазодвигательные нарушения с развитием полного паралича взора.
• Грубые нарушение глотания, что диктует необходимость питания больного через гастростому или зонд.

Прогноз

Прогноз при болезни Ниманна-Пика неблагоприятный. При А-типе продолжительность жизни может составлять от 1,5 до 3 лет. Частые причины смерти — поражения отделов мозга, которые регулируют сердечную и дыхательную функции. Относительно доброкачественно протекает тип В, поскольку при этой форме не поражается или поражается очень редко нервная система. Течение этой формы умеренное и при легком течении продолжительность жизни практически не отличается от таковой у здоровых лиц.

При типе C больные без специфической терапии могут жить от 10 до 25 лет со времени установления диагноза в зависимости от течения заболевания. При отсутствии лечения заболевание прогрессирует, к инвалидизации и преждевременной смерти приводят неврологические проявления. Специфическая терапии позволяет сохранить жизнь и замедлить прогрессирование.

Список источников

• Новикова Е.С., Котов А.С., Коталевская Ю.Ю., Глухова Л.Ю., Бунак М.С., Семенова Н.А. Болезнь Ниманна-Пика типа С у ребенка. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Спецвыпуски. 2017; 117(11-2): 62-66.
• Бем Е.В., Федорова Л.А., Сайкова М.Ю., Реуцкая О.Г. Болезнь Ниманна – Пика у ребенка с врожденной цитомегаловирусной инфекцией/ Педиатр, 2012, том 11, № 5, с. 67-72.
• Кузенкова Л.М., Намазова-Баранова Л.С., Геворкян А.К., Подклетнова Т.В., Мамедъяров А.М. Рекомендации по диагностике по и тактике ведения болезни Нимана-Пика тип С. Педиатрическая фармакология. 2012; 9(6): 61-70.
• Намазова-Баранова Л.С., Геворкян А.К., Вашакмадзе Н.Д., Высоцкая Л.С., Мамедьяров А.М., Маргиева Т.В. Трудный диагноз. Болезнь Ниманна - пика, тип С/ Медицинский Совет. 2014; (1): 73-76.
• Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букина Т.М. и др. Болезнь Ниманна – Пика тип С: Клинические примеры/Педиатрическая фармакология. 2010; 7 (5): 48–53.

Комментарии