Туберозный склероз

Общие сведения

Туберозный склероз или по-другому называемая болезнь Бурневилля относится к редким врожденным генетическим патологиям – 1 случай на 7-10 тыс. человек. Она наблюдается с рождения и вызывает развитие множества доброкачественных опухолей в различных органах и тканях.

В связи с полисистемным характером поражений — гиперплазией производных экто- и мезодермы возникают разные вариации широкого спектра симптомов. Например, если повреждены ткани мозга, то с высокой вероятностью у больного будет наблюдаться эпилепсия и снижаться интеллект, если нарушения происходят в таких внутренних органах как легкие, почки, сердце, 12-перстная кишка –  мальформации фиброзных и соединительных структур, вызывающих пароксизмальную тахикардию, дыхательную и сердечную недостаточность, гематурию, внутренние кровотечения, анемии, абдоминальные боли и т.д.

В основе первой части названия заболевания лежит латинское слово –«tuber», которое переводится как нарост или опухоль. Кроме того, для характерных новообразований на линии размежевания белого и серого вещества коры головного мозга было придумано название «туберсы». В 1880 году их впервые достаточно детально описал французский невролог Бурневилль, имя которого можно встретить в названии в некоторых источниках по патофизиологии. Он выявил у девушки с эпилепсией туберсы на фоне кожных изменений и снижения интеллекта и предложил назвать болезнь туберозным склерозом церебральных волокон.

Благодаря выявлению и исследованию характерных новообразований на кожных покровах лица и гамартом сетчатки глаза удается провести начальную диагностику заболевания.

Патогенез

В основе патологии лежит нарушение процессов формирования зародышевых листков, преимущественно — эктодермы, которые вызывают возникновение дисплазий, напоминающих опухоли в структурах нервной системы, кожи и внутренних органов.

Предположительно существует 2 локуса, которые связаны с болезнью, в них были выявлены гены TSC1 и 2, отвечающие за кодирование белка гамартина и туберина. В норме они оба являются генами-супрессорами опухолевых процессов и не позволяют развиваться патологическим изменениям за счет ограничения избыточного роста тканей, но у больных они не вырабатываются в достаточном количестве. Поэтому помимо доминирующих нейроэктодермальных нарушений и поражения нервной системы и кожных покровов, развиваются доброкачественные опухоли — гамартомы различных органов. Гамартомы происходят из клеток, увеличенных в размерах с ускоренной пролиферацией в результате патологической активации киназы mTOR. Рост и прогрессирующее развитие  туберов вызывает функциональные и морфологические нарушения органов, которые могут даже угрожать жизни больного.

Морфологические изменения мозга при туберозном склерозе

• Бугорковые разрастания (туберы) состоящие из избыточного количества нескольких видов клеток (глиальных и гигантских) или гомогенных образований, при этом туберы обычно размером 0,2-2 см и бывают субэпендимальными либо расположенными в стволе головного мозга, базальных ядрах и зубчатом ядре мозжечка.
• Со временем может происходить кальцификация бугорков расположенных интрацеребрально (в извилинах, в коре, под корой, субэпендимально), а также есть риск их злокачествнного перерождения в гигантоклеточные астроцитомы либо в более редких случаях — в глиобластомы.
• Очаги демиелинизации.
• Возможно развитие интракраниальных аневризм в комплексе с нарушениями стеночных структур артериальных сосудов.
• Аномалии клеточных миграций и мальформаций предопределяют неврологические нарушения.

Патологические изменения со стороны других системы органов

• В почках могут быть обнаружены множественные ангиомиолипомы, гамартомы, аневризмы сосудов, гломерулосклероз, нефрит, которые вызывают внутренние кровотечения, хотя и могут протекать бессимптомно.
• В костно-суставном аппарате выявляются признаки локального периостальноо утолщения диафизов трубчатых костей, остеопороза, дефектов эмали зубов, кистозоподобные изменения костей запястий, плюсен, фаланг, участки склерозирования на позвонках и тазовых костях.
• Сердце – также может быть подвержено туберозным изменениям в виде развития миокардиальной рабдомиомы в виде одного узла или множественных поражений.
• ЖКТ – патологические изменения выражаются в виде узловых опухолей, фибром или папиллом ротовой полости, ректальных полипов, возникающих после 20 лет и вызывающих боли при дефекации.
• Легкие – патологические изменения в виде лимфангиолейомиоматоза наблюдаются достаточно редко в 1 случае из 100 и обычно — у женщин после 30 лет, они вызывают скопление неспецифического ретикулярного инфильтрата.

Классификация

В зависимости от локализации генной мутации заболевание бывает первого типа – когда нарушена последовательность гена TSC1 9 хромосомы района 9q34, кодирующая гамартин и второго типа при транспозициях или других мутациях в гене TSC2 16 хромосомы района 16p13, ответственном за кодирование туберина.

Основным фактором определения особенностей туберозного склероза является злокачественность и доброкачественность течения, а также вовлеченность других систем органов, например, развитие ангиомиолипом почек – примерно в 60-80% случаев, миокардиальной рабдомиомы – у 45% больных.

Причины

Тип наследования туберозного склероза — аутосомно-доминантный, может иметь различную пенетрантность. Однако, до 70% случаев заболевания вызваны cпонтанной мутацией — de novo, то есть ни у одного из родителей не было болезни Бурневилля. Если же один из родителей болен, то патология в потомстве будет возникать с 50% вероятностью.

Симптомы туберозного склероза

Основным проявлением туберозного склероза является рост бугоркоподобных новообразований в структурах головного мозга, которые также выявляются на коже, в костях, глазах, почках, легких и сердце. Вызванная патологическими изменениями симптоматика может существенно отличаться у разных больных, но чаще всего наблюдается триада типичных симптомов:

• Эпилепсия – в большинстве случаев (с учетом известных данных – в 90%) на фоне сниженного интеллекта у пациентов наблюдаются эпилептические припадки различного типа, начиная с инфантильных спазмов, тонически-клонических, тонических, акинетических, миоклонических, и заканчивая атипичными, вплоть до формирования эпилептического статуса, а также в 7-10% возможно развитие окклюзионной гидроцефалии.
• Снижение уровня интеллекта (деменция) и проблемы с его развитием, у больных проявления умственной отсталости могут быть незначительно выражены, при этом важнейшее значение имеет масштаб поражений корковых центров, наличие аномальных отклонений в развитии структур головного мозга, а также тяжесть течения и последствия эпилептических припадков.
• Кожные изменения – гипопигментированные пятна, которые с возрастом становятся все больше и ангиофибромы на подбородке, на щеках и возле носа, напоминающие фигуру бабочки и и иногда называемые аденомой сальных желез Прингла, внешне новообразования напоминают сыпь, при этом пятна и узлы могут быть разного размера от 1 мм до 1 см, они с течением времени сливаются и меняют цвет до коричневого либо темно-красного, имеют гладкую ровную поверхность, у некоторых пациентов обнаруживаются признаки «шагреневой кожи», фиброзных бляшек и околоногтевых фибром, называемых опухолью Кенена.

Фибромы околоногтевых валиков

Симптомы туберозного склероза у детей

Туберозный склероз в большинстве случаев поражает ткани головного мозга и вызывает умственную отсталость, но помимо этого тревожными симптомами для подозрений родителей на болезнь Бурневилля могут быть такие особенности у детей как:

• задержка психо-речевого развития;
• гиперактивность;
• агрессивность или напротив – малая эмоциональность;
• тревожность и замкнутость;
• нарушения цикла сна и бодрствования, сомнамбулизм;
• головные боли;
• беспричинная рвота;
• ухудшение остроты и дефекты полей зрения, возможны кровоизлияния и развитие неоваскулярной глаукомы.

Кожные проявления как на фото ниже при туберозном склерозе развиваются с рождения и выявляются даже у младенцев (примерно у 80% больных деток), проявляясь гипопигментированными пятнами – манифестным признаком заболевания, который может быть проигнорирован и ложно принят за простые родимые пятна. Кроме того, могут быть обнаружены белые пряди волос.

Гипопигментированные пятна у ребенка

В ряде случаев манифестирующим симптомом становятся судорожные пароксизмы нескольких типов, примерно в 60% случаев — на первом году жизни возникают одиночные эпилептические приступы. Они отличаются резистентностью к противосудорожной терапии и высокой частотой, являясь главным фактором инвалидизации в детском возрасте.

Для лучшей визуализации кожных поражений рекомендовано прибегнуть к использованию ультрафиолетовых лучей.

Анализы и диагностика

Основной задачей диагностики становится выявление полисистемности патологии и определение триады классических симптомов, тогда как лечащий врач назначается в зависимости от степени выраженности и превалирования определенных клинических проявлений.

Основными методами определения туберозного склероза являются:

• краниография – позволяет выявить интракраниальные интрацеребральные кальцинаты;
• пневмоэнцефалография – при помощи рентгенографического исследования с наполнением мозговых желудочков воздухом удается визуализировать деформации желудочковой системы и окклюзионную гидроцефалию;
• рентгеновская компьютерная томография (РКТ) необходима для исследования интракраниальных проявлений туберозного склероза с уровнем верификации 75-85%, например, удается обнаружить очаги туберов, утолщение костей черепного свода, гипоплазию мозолистого тела;
• контрастирование – дает возможность выявить злокачественность новообразований, так как они становятся способными накапливать контрастный препарат, чаще всего проводится после обнаружения признаков окклюзионной гидроцефалии.

РК-томограмма головного мозга с супэпиденмальными кальцинатами и внутренней гидроцефалией при туберозном склерозе

Для определения других аномалий развития и патологических изменений может быть рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии, УЗИ почек и патоморфологических исследований.

В связи с риском развития хронической почечной недостаточности пациенты требуют мониторинга артериального давления, плазменного уровня ренина и ангиотензина.

Лечение туберозного склероза

Лечение обычно проводится симптоматическое и чаще всего направлено на подбор антиконвульсантов, учитывающих характер судорожных приступов и позволяющих избежать осложнений как при эпилепсии.

Доктора

специализация: Невролог / Генетик / Нефролог

Галендр Ирина Вячеславовна

1 отзывЗаписаться

Старостина Надежда Ивановна

2 отзываЗаписаться

Кривобок Елена Викторовна

5 отзывовЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Карбамазепин

Ламотриджин

Обычно проводят монотерапии 2 видами таких антиконвульсантов как Карбамазепин (15–30 мг/кг в сутки) и Вальпроат натрия (2–10 мг/кг) либо применяют препараты нового поколения — Ламотриджин, Вигабатрин, Тиагабин, хотя и они не всегда оказываются эффективными. Схему лечения подбирают так чтобы максимально переносимые дозы, не давали побочных эффектов и соответствовали 5-6 межприступным периодам.

При инфантильных спазмах наиболее эффективными оказываются Сабрил, Сабрилекс или Вигабатрин в дозе 80-100 мг на 1 кг масс тела.

Больным также могут быть назначены гипотензивные средства в случае выраженной артериальной гипертензии при поражениях почек.

Одним из специфических препаратов считается Рапамицин — иммуносупрессор, который способствует уменьшению размеров ангиомиолипом.

Процедуры и операции

• частичная или тотальная нефроэктомия может быть рекомендована по поводу осложнений ангиомиолипом, трансплантация обеих почек в таких случаях дает очень хороший результат;
• декомпрессия кистозных образований;
• дермабразия – метод хирургического строгания кожи для устранения косметологических дефектов на лице;
• иссечение опухолевых образований и химиотерапия в случае их малигнизации.

Туберозный склероз у детей

Туберозный склероз является генетически детерминированным заболеванием. Внутриутробные опухолевые образования (чаще рабдомиомы) приводят к смерти плода в 4 случаев из 11, у новорожденных детей может выявляться распространенный отек, выраженный цианоз и застойная сердечная недостаточность.

Диета при туберозном склерозе

Кето-диета

• Эффективность: 4-5 кг в неделю
• Сроки: от 2-х недель до нескольких месяцев
• Стоимость продуктов: 1700 - 2300 руб. в неделю

Обычно, если детям не помогают классические противоэпилептические препараты, то им предписывается кето-диета, в меню которой преобладают полезные жиры над углеводами. В пропорции это выглядит так: на килограмм веса необходимо 3-4 г жиров и по 1 г белков и углеводов, желательно, чтобы калорийность не превышала 75-100 калорий на 1 кг веса в сутки.

Составляя рацион, делают упор на молочные и мясные продукты, исключая сладкие фрукты, кондитерские изделия, крупы, хлебо-булочную выпечку, макароны и такие овощи как картошка, кукуруза и пр. Важно помнить, что сахара могут содержаться даже в зубной пасте, поэтому нужно тщательно следить за составом продуктов и средств, принимаемых ребенком.

Прогноз при туберозном склерозе

Прогноз при болезни Бурневилля крайне неблагоприятный. В большинстве случаев люди умирают от поражений ЦНС в среднем в возрасте 20-25 лет. На втором месте в структуре смертности стоит хроническая почечная недостаточность, летальный исход наступает примерно в возрасте 30 лет.

Список источников

• Под. ред. Иванова О.Л. Кожные и венерические болезни: Москва: Шико, 2006. - С. 206.
• Бадалян Л.О. Невропатология. - М.: Просвещение, 1987. - 117 с.
• Под ред. Яхно Н. Н., Штульмана Д. Р. Болезни нервной системы: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2001. - С. 32.

Комментарии