Инсулинома

Общие сведения

Инсулинома — гормонально-активная опухоль β-клеток поджелудочной железы. Опухоль неконтролируемо секретирует инсулин в избыточном количестве, что проявляется приступами гипогликемиии (резкого снижения уровня глюкозы в крови) после физической нагрузки или натощак. Для обозначения этого заболевания используются различные термины: гиперинсулинизм, инсулома, инсулинсекретирующая инсулома, гипогликемическая болезнь. Однако, наиболее часто употребляемым и общепринятым является термин «инсулинома». Это редкие опухоли, которые выявляются с частотой 1-2 случая на 1 000 000. Чаще всего инсулинома локализуются в поджелудочной железе, причем с равной частотой расположения в головке, теле и хвосте. Инсулин-секретирующая опухоль встречается у лиц разного возраста, но чаще всего в возрасте 30-50 лет. Женщины болеют в 2 раза чаще.

Основная задача гормональной системы — поддержание глюкозы на определенном уровне от 2,8 до 7 ммоль/л. Регулируется содержание глюкозы инсулином. Каждый раз, когда после приема пищи или стрессовых ситуаций повышается уровень глюкозы, одновременно повышается уровень инсулина. И наоборот, низкий уровень глюкозы тормозит выработку инсулина. Это взаимоотношение не соблюдается при наличии инсулиномы. У больных при этом заболевании отмечается постоянный выброс инсулина. Его секреция опухолевыми клетками не подавляется даже при низком и критическом уровне глюкозы. Постоянная повышенная продукция инсулина вызывает резкое снижение уровня глюкозы (гипогликемия). Гипогликемией считают снижение глюкозы у мужчин ниже 2,5-2,7 ммоль/л, а у женщин — меньше 1,9-2,1 ммоль/л.

Приступы гипогликемии устраняются приемом пищи (простыми углеводами), поэтому больные имеют при себе сдобные изделия, конфеты или сахар. Важность проблемы заключается в том, что постоянные приступы снижения глюкозы негативно сказываются на состоянии головного мозга, а крайняя степень гипогликемии — гипогликемическая кома относится к жизнеугрожающим состояниям и человек может погибнуть, если вовремя не оказать ему помощь. Важно, чтобы сам больной и его родственники были информированы о симптомах и могли вовремя прервать приступ, не дожидаясь развития комы. Повторяющиеся приступы гипогликемии влекут изменения в центральной нервной системе.

Патогенез

β-клеточные аденомы, постоянно высвобождая инсулин даже при низкой концентрации глюкозы, вызывают развитие хронической гипогликемии. Гиперинсулинизм также вызывает повышенный распад гликогена в печени и мышцах. Глюкоза — это важный компонент метаболизма и источник энергии для всех тканей, особенно мозга. Мозг не имеет запасов глюкозы, поэтому на его функцию расходуется около 20% глюкозы, поступившей в организм. Если в кору полушарий прекращается поступление глюкозы, в ее клетках развиваются необратимые изменения (гибель элементов коры) и возникают когнитивные и другие психические нарушения.

Гипогликемия является причиной выброса в кровь катехоламинов, это проявляется слабостью, тревогой, потливостью, учащенным сердцебиением, дрожью, возбудимостью. В результате гипогликемии замедляются все виды обмена в головном мозге, снижается тонус сосудов и увеличивается приток крови к мозгу из-за спазма сосудов на периферии. Все это ведет к развитию отека мозга.

Классификация

Инсулинома бывает:

• Доброкачественной.
• Злокачественной.
• Пограничной.

Типы гистологического строения:

• Альвеолярный.
• Солидный.
• Железистый.
• Трабекулярный.
• Смешанный.

Из всех типов чаще встречаются солидный и трабекулярный, которые напоминают строение островков Лангерганса. Затем следуют альвеолярный, железистый и смешанный тип строения. Длительность заболевания с момента появления первых симптомов до установления диагноза — 3-4 года, а иногда и 10 лет. В первый год заболевания диагностируется менее 10% случаев.

Небольшая часть инсулином (около 2%) локализуются вне поджелудочной железы — печени, двенадцатиперстной кишке, селезенке. Около 95% инсулином — это доброкачественные опухоли. Размеры их от 0,2 до 10 см, но большинство имеют небольшие размеры (не более 1,5 см). В большей части случаев — это одиночные (солитарные) опухоли, множественные встречаются в 10-15% случаев. Злокачественные опухоли, на долю которых приходится 5-10%, чаще имеют большие размеры (3-12 см).

Причины

В большинстве случаев опухоль развивается спорадически и точные причины не установлены. В некоторых случаях инсулинома является проявлением синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (MEN-1).

Синдром МЭН-1 — семейное заболевание, передаваемое по наследству половине детей, при котором отмечается генетический дефект длинного плеча 11 хромосомы. При этом синдроме мутация приводит к пролиферации нейроэндокринных клеток паращитовидных желез, поджелудочной железы, надпочечников и передней доли гипофиза. В связи с этим важно установить: является ли опухоль самостоятельным заболеванием или проявлением синдрома МЭН-1.

Симптомы инсулиномы поджелудочной железы

Клинические проявления обусловлены гормональной активностью опухоли. Выраженность проявлений в каждом случае зависит от индивидуальной чувствительности пациентов к недостатку сахара — больные по-разному его переносят. Триада Уиппла считается классической при инсулиноме:

• периодическая гипогликемическая симптоматика;
• снижение глюкозы менее 2,5 ммоль/л;
• купирование приступа введением глюкозы.

При этом у всех у больных отмечается латентный период (фаза относительного благополучия) и периоды выраженной гипогликемии.

Симптомы можно разделить на две группы:

• Связанные с приступом гипогликемии, который возникает чаще всего в утренние часы, после длительных перерывов в приеме пищи или после физической нагрузки. Проявления гипогликемии имеют разную степень выраженности. У больных появляются слабость, дрожь, обморочные состояния, сердцебиение, чувство голода, возбудимость, ощущение страха, потливость, тошнота, возможна потеря сознания. Во время приступа глюкоза крови снижается ниже 2,8 ммоль/л.
  Длительность приступов от нескольких минут до нескольких часов. Характерным является то, что симптомы исчезают после приема углеводов (сахар, конфеты, мед, сладкий чай или внутривенное введение глюкозы). Часто больные, чувствуя приближение приступа, не допускают его развития приемом углеводистой пищи. Чем больше размер опухоли, тем ниже показатели глюкозы при приступе гипогликемии. Частота приступов разная — от одного до нескольких раз в неделю. Больные отмечают, что с течением времени частота и тяжесть гипогликемии увеличивается.
• Симптомы инсуломы поджелудочной железы, связанные с поражением центральной нервной системы и наблюдаемые в межприступном периоде (латентной фазе). Это — головная боль, ухудшение зрения, спутанное сознание, параличи, нарушение походки, потеря сознания и кома. Они возникают при постепенно развивающейся хронической гипогликемии, которая оказывает повреждающее действие на ЦНС.
  Ведущее место в латентной фазе занимают нервно-психические расстройства: недостаточность VII (лицевого) и ХII (подъязычного) черепно-мозговых нервов, асимметрия сухожильных и снижение брюшных рефлексов. Наблюдаются также патологические рефлексы (Россолимо, Бабинского). У некоторых отмечается пирамидная недостаточность (нарушения мелкой моторики, эпилептические припадки, паралич глазодвигательного нерва, парезы руки и ноги, параличи, судороги ночью).
  Степень неврологических расстройств отражает индивидуальную чувствительность нервной ткани к уровню глюкозы. Стволовые нарушения проявляются нистагмом и парезом взора вверх. Нарушения кожной чувствительности в области корешков С3, Д4, L2-5. Левое полушарие мозга является более чувствительным к гипогликемическим состояниям, поэтому оно чаще поражается по сравнению с правым. Симптомы поражения обоих полушарий наблюдаются при тяжелом течении.

Наиболее характерные симптомы инсулиномы — повышение аппетита, чувство голода и ожирение. Некоторые больные съедают до 1 кг конфет в день. У большинства повышенный аппетит и голод появляются перед приступом. Однако у части больных аппетит может отсутствовать, и они испытывают отвращение к пище, поэтому крайне истощены. Такие больные требуют и внутривенного вливания белковых гидролизатов и глюкозы.

У некоторых мужчин по мере ухудшения течения заболевания развивается эректильная дисфункция. Она наиболее выражена в том случае, если гипогликемические приступы возникают ежедневно. У отдельных больных отмечаются мышечные боли, которые связывают с развитием дегенеративных процессов в мышцах и замещением их соединительной тканью.

Анализы и диагностика

Диагностика является сложной задачей. Считается, что инсулиномы в первый год клинических проявлений диагностируются только у 10% больных. Правильный диагноз устанавливают только на третьем году заболевания.

• При расспросе больного устанавливается, что приступы появляются в утренние часы, при пропуске приема пищи, физическом напряжении, накануне менструаций у женщин.
• Назначается исследование уровня сахара. Натощак отмечается его снижение. Однако, у одного и того же больного в разные дни исследования уровень его может быть и нормальным.
• Определение инсулина в крови натощак. У подавляющего большинства его содержание повышено, но может быть и нормальным в разные дни исследования. Такие колебания сахара и инсулина связаны с неодинаковой активностью опухоли в разные дни.
• Определение отношения инсулина к глюкозе. В норме коэффициент ниже 0,4, а у больных с инсулиномой этот показатель приближается к 1.
• Показатели секреции проинсулина и С-пептида (высокое содержание).
• Проводится тест с подавлением С-пептида. Больному внутривенно вводят инсулин 0,1 ЕД/кг в течение часа. При снижении С-пептида на 50% предполагают наличие инсулиномы.
• Проведение пробы с голоданием в течение 48-72 часов. Это стандарт обследования при подозрении на инсулиному, наиболее ценный и доступный метод исследования. При этом у всех больных развивается приступ гипогликемии и уровень сахара резко снижается. Уровень инсулина часто не изменяется по сравнению с исходными значениями.
• Проба с лейцином. Пациент принимает лейцин внутрь (доза 0,2 г на 1 кг веса). Практически у всех больных через 30-60 минут повышается уровень инсулина и резко снижается сахар с развитием приступа.
  УЗИ. Информативность этого метода всего 30%, и он не получил широкого распространения при диагностики инсулином. Это связано с тем, что большинство больных имеют повышенный вес, а жировая прослойка создает препятствия для ультразвуковой волны. Однако, хорошие результаты дает эндоскопическое УЗИ. Его чувствительность при диагностике инсулином поджелудочной железы составляет 72%-92%.
• Для определения локализации проводят сканирование с изотопом октреотида.
• Ангиография с контрастным веществом, которое накапливается в новообразовании. С помощью данного метода опухоль диагностируется в 70-90%. Трудности возникают при диагностике маленьких опухолей (до 1 см) и при расположении их в головке железы.
• Катетеризация портальной системы. Является трудновыполнимым и применяется очень редко.
• Компьютерная томография железы. Считается ненадежным методом (диагностическая ценность не более 50-60%). Это связано со сложностью локализации опухоли и их небольшими размерами. Небольшие опухоли, располагаясь в толще ткани, не изменяют конфигурацию железы, а их коэффициент поглощения рентгенлучей не отличается от здоровой поджелудочной железы.

Лечение инсулиномы

В большинстве случаев для профилактики гипогликемии эффективно частое высокоуглеводное питание. Некоторым больным назначается медикаментозное лечение. Консервативное лечение назначается при отказе больного от операции, перед операцией, неоперабельной злокачественной опухоли и наличии метастазов.

Медикаментозное лечение предусматривает:

• устранение симптомов гипогликемии (диазоксид, глюкокортикоиды);
• контроль гипогликемии и пролиферации злокачественной опухоли (аналоги соматостатина — Октреотид-депо, Сандостатин Лар, Ланреотид);
• химиотерапию (5-Фторурацил, стрептозотоцин, Эпирубицин-Эбеве);
• иммунотерапию (интерферон альфа).

К средствам, повышающим уровень глюкозы, относятся адреналин, норадреналин, глюкагон и глюкокортикоиды. Эти препараты дают кратковременный эффект, поэтому их использование ограничено.

Глюкокортикоиды для получения эффекта нужно применять в высоких дозах, что опасно развитием кушингоидного синдрома. Положительное влияние на уровень глюкозы оказывает диазоксид (Гиперстат), который тормозит секрецию инсулина. Применяется по 100-600 мг/сутки в 3 раза. Эффект наступает через час и длится несколько часов. Нужно учитывать, что препарат задерживает воду в организме вызывает отечный синдром. Поэтому прием диазоксида сочетают с мочегонными средствами, а комбинация его с тиазидными диуретиками усиливает гипергликемический эффект.

Для контроля злокачественной инсулиномы используются аналоги соматостатина — Октреотид, Октреотид-Депо и другие, которые подавляют секрецию многих пептидов гастропанкреатической системы (инсулин, гастрин, глюкагон, соляная кислота), а также их действие на периферии. Кроме этого, они оказывает умеренное противоопухолевое и антипролиферативное действие. У пациентов с неоперабельными опухолями препарат хорошо контролирует гликемию без одновременного снижения инсулина. Назначается в виде частых инъекций в течение дня или раз в месяц (пролонгированные формы).

Химиотерапия

При больших размерах опухоли и метастазах, для лечения низкодифференцированного рака применяется химиотерапия самостоятельно или в комбинации с аналогами соматостатина. Эффективным считается препарат стрептозотоцин, который оказывает избирательную деструкцию островковых клеток железы. К этому препарату чувствительны 50-60% пациентов. У половины больных отмечается уменьшение в размерах метастазов и первичной опухоли. Вводится внутривенно в виде инфузий в суточной дозе 2 г, курсовая доза составляет 30 г.

Как и все химиотерапевтические препараты, он имеет побочные эффекты — тошнота, рвота, диарея, нефротоксичность, анемия, гепатотоксичность. При отсутствии чувствительности к этому препарату применяются препараты доксорубицина и 5-фторурацила. К улучшению течения приводит сочетанное назначение стрептозотоцина, фторурацила и Октреотида.

Хирургическое лечение

Радикальным методом лечения является хирургический. В большинстве случаев инсулиномы поддаются хирургическому лечению и после операции у больных нормализуется содержание сахара и инсулина.

Затрудняют выполнение операций следующие моменты:

• Труднодоступность области.
• Небольшие размеры опухоли. Большинство опухолей железы имеют размеры 0,5-2 см и их трудно обнаружить во время операции. Бывают случаи, когда их не удается обнаружить при даже при второй и третьей операции.
• Соседство опухоли с жизненно важными органами.
• Близость к нервным сплетениям.
• Повышенная чувствительность железы к операционной травме, что влечет деструктивные изменения в ней.

В связи с этим важно проводить интраоперационное УЗИ (во время операции), позволяющее точно определить локализацию образования и скорректировать тактику проведения операции. Для этого вскрывается сальниковая сумка, делают ревизию поджелудочной железы и проводят УЗИ, на котором определяется округлое гипоэхогенное образование, ограниченное от здоровой ткани.

Объем вмешательства определяется размером, типом и локализацией образования. При доброкачественной инсулиноме небольшого размера, локализующейся в теле или хвосте, возможно проведение энуклеации или средней панкреатэктомии. Эти операции максимально сохраняют здоровую ткань и снижают риск развития недостаточности функции.

Энуклеация проводится, если опухоль:

• доброкачественная;
• размеры ее 2-3 см;
• поверхностно расположена;
• не соприкасается с панкреатическим протоком.

Дистальная резекция выполняется при:

• расположении в глубине тела и хвоста;
• близости к сосудам и протоку;
• злокачественной опухоли.

Удаление поджелудочной железы показано при:

• прилежании опухоли к панкреатическому протоку;
• локализации в глубине головки;
• расположении возле протока железы;
• множественных очагах;
• нечетких границах опухоли и размерах более 4 см, что свидетельствует о злокачественности.

Точно судить о злокачественности можно на основании морфологических данных, отдаленных метастазах и прорастании опухоли.

После операции часты осложнения: панкреатический свищ, деструктивный панкреатит, абсцесс в полости, псевдокиста, перитонит. Хорошим результатом лечения считается исчезновение гипогликемии и нормализация уровня глюкозы и инсулина. У большинства больных после операции нормализуются вес, улучшается память и повышается работоспособность. У 10% после операции не исчезают симптомы энцефалопатии.

У лиц пожилого возраста или при тяжелом состоянии больного применяются менее инвазивные операции:

• термическая абляция (радиочастотная, криодеструкция, лазерная и ультразвуковая);
• электропорация;
• кибер-нож;
• химическая деструкция этанолом.

Доктора

специализация: Эндокринолог / Хирург

Фейсханов Айгиз Камилевич

2 отзываЗаписаться

Лобко Ольга Александровна

5 отзывовЗаписаться

Тозлиян Елена Васильевна

5 отзывовЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Октреотид

Доксорубицин

• Аналоги соматостатина: Ланреотид, Октреотид, Октреотид-депо, Сандостатин Лар.
• Химиотерапевтические препараты: 5-Фторурацил, Стрептозотоцин, Эпирубицин-Эбеве, Адриамицин, Адриабластин, Растоцин, Доксорубицин.

У детей

Инсулиномы у детей встречаются редко, располагаясь в хвосте или в теле железы. Диаметр составляет 0,5-3 см. Такие малые размеры создают сложности для их обнаружения и установления диагноза. У детей до года выявить гипогликемию сложно, поскольку симптомы нечеткие и нетипичные. Снижение глюкозы в крови может проявляться цианозом, бледностью кожи, снижением тонуса мышц, остановкой дыхания, «закатыванием» глазных яблок, тремором, беспокойством и судорогами.

У детей школьного возраста с гиперинсулинизмом прежде всего нужно исключить доброкачественную инсулиному. У них выявляют трудности пробуждения утром, плохую работоспособность утром, нарушение внимания, чувство голода, сердцебиение, тягу к сладкому. Гиперинсулинизм сопровождается повышением аппетита и ожирением. Наблюдаемые эпилептиформные приступы отличаются от истинных, большой продолжительностью, гиперкинезами, судорожными подергиваниями и нейровегетативными проявлениями.

Также как и у взрослых, для диагностики проводится проба с голоданием. Чем младше ребенок, тем больше у него выражена склонность к понижению сахара при продолжительных перерывах между приемом пищи, поэтому сроки голодания сокращаются:

• детям до 3 лет рекомендуется голодание не более 8 часов;
• с 2 до 10 лет можно этот период увеличить до 12-16 часов;
• в 10-18 лет — до 20 часов.

Во время голодания исследуется кровь на сахар: 1 раз в час детям до 2 лет, 1 раз в 2 часа детям после 2 лет. Порог допустимой гликемии составляет 1,7 ммоль/л для детей до 2 лет и 2,2 ммоль/л для более старших детей. При этих показателях голодание прекращают. В случае обнаружения опухоли показана хирургическая операция.

Диета

Диета 15 стол

• Эффективность: лечебный эффект через 2 недели
• Сроки: постоянно
• Стоимость продуктов: 1600-1800 рублей в неделю

До проведения операции больным рекомендуют часто (8-10 раз в день) принимать пищу. Она должна содержать достаточное количество белка и углеводов. Чтобы не было гипогликемических состояний ночью, на ужин нужно иметь белковые продукты (мясо, яйца, сыр, творог). В течение дня больного должен иметь при себе углеводы (конфеты, сахар, пряники, сладкое печенье), которые могут предотвратить приступ при первых признаках гипогликемии.

Профилактика

Меры профилактики не разработаны. Можно лишь предположить, что здоровый образ жизни, правильное питание, отказ от алкогольных напитков и курения послужат профилактикой данного заболевания.

Последствия и осложнения

Выделяют следующие наиболее распространенные последствия и осложнения этого заболевания:

• Прибавка веса.
• Ожирение.
• Жировая болезнь печени.
• Апноэ сна.
• Панкреатическая гипертензия.
• Склерозирование паренхимы железы.
• Кишечная непроходимость.
• Гипогонадизм.
• Развитие фибрилляции предсердий.
• Поражение опорно-двигательной системы.
• Неврологические расстройства.
• Расстройства психики, в развитии которых имеет значение не продолжительность, а тяжесть заболевания, зависящая от чувствительности каждого больного к недостатку глюкозы и насколько выражены компенсаторные механизмы.
• Снижении памяти и умственных способностей, потеря профессиональных навыков, безразличие к окружающему.
• Невозможность самообслуживания и инвалидизация.

Прогноз

Прогноз при доброкачественной опухоли при оперативном вмешательстве, выполненном своевременно в 90% случаев благоприятный — у больных после удаления образования наступает клиническое выздоровление. При ранней диагностике и лечении изменения со стороны ЦНС исчезают. При большей длительности заболевания и постоянно повторяющихся приступах остаются необратимые изменения головного мозга.

В 5-10% встречаются злокачественные инсулиномы, которые метастазируют в печень. При метастазах выживаемость составляет не более 2-х лет. При злокачественных опухолях радикальное хирургическое вмешательство и химиотерапия избавляет больных от клинических проявлений и позволяет продлить жизнь более, чем на 4 года.

Список источников

• Демидова Т. Ю., Титова В. В. Длительно протекающий рецидив инсулиномы в клинической практике // РМЖ. 2018; 11 (II): 122-125.
• Шевченко Ю. Л., Карпов О. Э., Стойко Ю. М. и др. Современная диагностика и хирургическая тактика при инсулиномах поджелудочной железы // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2016; т. 11, № 1: 6-9.
• Хацимова Л.С., Каронова Т.Л., Цой У.А., Яневская Л.Г., Гринева Е.Н. Инсулинома: диагностические подходы и врачебная тактика / Проблемы эндокринологии 2017; 63(4): 212-218.
• Калинин А. П. и соавт. Инсулинома. Медицинская газета, 2007, № 45, с. 8–9.
• Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Кривко А. А., Кузнецов Н. С., Трошина Е. А. Отдаленные результаты хирургического лечения инсулиномы // Ожирение и метаболизм. - 2014. №3(40), с. 18-23.

Комментарии