Цитомегаловирус

Цитомегаловирусная инфекция (в сокращении ЦМВИ, другое название инфекции — цитомегалия) относится к инфекциям ТОRСН-комплекса — заболевания, которые передаются внутриутробно, вызывая дефекты развития, а в дальнейшем — отклонения в физическом и психическом развитии малыша. Из внутриутробных инфекций цитомегаловирусная — самая распространенная и тяжелая с разнообразными проявлениями, что связано с поражением многих органов. Течение инфекции разное — от латентного до генерализованных форм, когда поражаются практически все внутренние органы и нервная система.

ЦМВ клетки легкого (клетка с увеличенным ядром в центре)

Инфицирование вирусом происходит в первые годы ребенка и с возрастом количество инфицированных увеличивается, к 60 годам уже 85—90% людей серопозитивные (выявляются IgG), но вирус неактивен и при нормальной иммунной системе в большинстве случаев отмечается вирусоносительство. Заболевание же развивается при активации вируса при выраженной иммуносупрессии (ВИЧ/СПИД, прием иммуносупрессантов по основному заболеванию, онкологические заболевания и прочее). Снижение иммунитета отмечается и при беременности, при которой вирус цитомегалии особенно опасен, поскольку вызывает патологию беременности и родов, а у плода — тяжелые нарушения функции многих органов. Это могут быть пороки развития, кисты мозга, тромбоцитопеническая пурпура, энцефалит, пневмония.

Для плода наибольшую опасность представляет первичная инфекция, перенесенная матерью на ранних сроках. У 2% беременных происходит первичное заражение и в 40% вирус передается плоду. Инфицирование во второй половине беременности влечет хроническую инфекцию у малыша с поражением печени и нервной системы. Риск инфицирования плода возможен даже в случае, если женщина заразилась цитомегаловирусом за 6 месяцев до беременности.

Патогенез

После попадания в организм вирус остается всю жизнь человека, но находится в неактивном состоянии. При снижении иммунной защиты латентная инфекция реактивируется и возможно тяжелое течение с поражением печени, легких, ЦНС, сетчатки, урогенитального и желудочно-кишечного трактов.

Структура цитомегаловируса

В патогенезе важную роль играет клеточный иммунитет и значительные изменения происходят в лимфоцитах: Т-хелперах (хелперы/индукторы или CD4 регулируют иммунный ответ), уровень которых снижается, и Т-киллерах (CD8, уничтожают клетки, пораженные вирусами), уровень которых увеличивается. Соответственно снижается соотношение CD4/CD8 и снижается иммунная функция. Одновременно повреждается система интерлейкинов и регуляция иммунного ответа нарушается. На фоне снижения иммунного ответа вирус кровью разносится в органы. Обладая тропностью к эпителию, он адсорбируется на эпителии слюнных желез и вирионы проникают в цитоплазму. Слюнные железы являются местом локализации вируса, где он может несколько лет персистировать.

Классификация

Основные формы инфекции:

• Первичная — развивается при первом контакте с цитомегаловирусом. У здоровых лиц инфицирование проходит или бессимптомно или имеется легкое течение (слабость, повышение температуры, боль в мышцах). Однако это не касается беременных — для них эта форма является очень опасной, так как вирус передается плоду и приводит либо к мертворождению, либо вызывает врожденные аномалии и манифестную клинику сразу после рождения (гепатит, тромбоцитопения, поражения легких).
• Хроническая (или латентная) — вирус остается в организме после первого заражения, но находится в «спящем» состоянии, сохраняясь в иммунных и других клетках. Латентная форма длится всю жизнь, не проявляясь.
• Рецидивирующая инфекция — на фоне химиотерапии, тяжелых изнуряющих заболеваний, при ВИЧ/СПИДе, туберкулезе или после трансплантации органов латентная инфекция реактивируется. В этом случае вирус поражает многие органы, включая мозг и глаза и вызывает осложнения.

По распространенности процесса:

• Локализованная — поражаются только слюнные железы и вирус длительно персистирует в клетках железы.
• Генерализованная — распространенный тяжелый процесс с вовлечением внутренних органов.

Первичное и вторичное распространение ЦМВ

По времени возникновения:

• Врожденная — заражение происходит в утробе от матери и заболевание может быть острым (манифестным) или хроническим. При остром течении плод погибает или происходит самопроизвольный аборт, у выживших обнаруживаются пороки развития, гепатит с желтухой, ДВС-синдром, пневмония, хориоретинит, менингит. При хронической инфекции внешне ребенок здоров, но позже выявляются последствия со стороны ЦНС.
• Приобретенная — ребенок может заразиться через слюну в детских коллективах, но при нормальной иммунной системе возможно бессимптомное течение (латентная форма) или напоминающее мононуклеоз (мононуклеозная форма — лихорадка, усталость, увеличение лимфоузлов). При сниженном иммунитете отмечается генерализованная форма с множественным поражением органов.

Причины цитомегаловируса

Цитомегаловирус относится к семейству герпесвирусов (другое его название — вирус герпеса 5-го типа).

Какие типы цитомегаловируса известны?

У него нет серотипов, но выделены четыре штамма, причем у одного человека могут присутствовать несколько штаммов. Наиболее известен и распространен штамм Davis, который вызывает латентную инфекцию.

До 90% взрослого населения ЦМВ-серопозитивные и у многих первичная инфекция протекала бессимптомно или в легкой форме. Тем не менее эти лица становятся пожизненными носителями вируса и являются источником инфекции, особенно в период ее обострения. Выделение вируса со слюной, мочой или спермой — угроза заражения людей, имеющих контакт с этими жидкостями.

Основные пути заражения цитомегаловирусом

Цитомегаловирус передается различными путями:

• Через слюну при поцелуях и использовании общей посуды и зубной щетки.
• Через сперму или выделения из влагалища при незащищенном половом контакте. У 35% здоровых женщин в слизи шейки матки и у 30% здоровых мужчин в сперме обнаруживают вирус.
• Через донорские органы или при переливании крови (вирус сохраняется в лейкоцитах).
• Через плаценту при беременности (врожденная инфекция), а также во время родов через инфицированную цервикальную слизь и через молоко при вскармливании. Инфицированность при родах составляет 57%, а при грудном вскармливании цитомегаловирус передается малышу в 53% случаев.
• При контакте с мочой при уходе за инфицированными детьми.

В то же время для передачи возбудителя нужен только близкий контакт, а риск заражения при сильном иммунитете минимален.

Основные группы риска заражения ЦМВ

В группе риска находятся пациенты со злокачественными новообразованиями, пациенты после гемотрансфузий, пересадки костного мозга либо солидных органов (предполагается, что кроме высокодозной иммуносупрессивной терапии роль может играть также передача вируса при трансплантации), ВИЧ-инфицированные, лица, находящиеся на гемодиализе или проходящие лечение в отделении интенсивной терапии, а также с ревматическими и неврологическими заболеваниями. К группам риска реактивации латентного возбудителя относятся беременные, недоношенные дети, реципиенты крови и органов, онкологические и гематологические больные, СПИД и ВИЧ-инфицированные, пациенты с иммунодефицитами различной этиологии.

Как связаны вирус цитомегалии и эпидемического паротита?

Связи между этими вирусами нет: они разных семейств, разные пути передачи и заболевания, вызываемые ими. У цитомегаловируса контактный путь заражения (слюна, сперма, моча, цервикальный секрет), трансплацентарный и при переливании крови от инфицированного. Вирус эпидемического паротита передается только воздушно-капельным путем. Вирус эпидемического паротита поражает только слюнные железы, а цитомегаловирус — многие внутренние органы, что объясняет разнообразные симптомы.

Также и вирус Эпштейна-Барра (вирус герпеса человека 4 типа) не имеет связи с цитомегаловирусом. Вызывает инфекционный мононуклеоз. В отличие от цитомегалии передается только через слюну воздушно-капельным путем. Течение инфекционного мононуклеоза нетяжелое и не требует специфической (противовирусной) терапии в отличие от цитомегалии.

Симптомы цитомегаловируса

Первичное инфицирование у взрослых с неспровоцированным иммунитетом протекает бессимптомно, но не исключается выделение возбудителя с биологическими жидкостями. В острую фазу у 5% пациентов появляются симптомы, схожие с ОРВИ: слабость, повышение температуры, небольшой кашель, боль в мышцах и головная боль. Могут увеличиваться шейные лимфоузлы. В анализе крови повышается количество лимфоцитов и моноцитов и появляются атипичные мононуклеары (атипичные лимфоциты или моноциты).

При ослабленном иммунитете после трансплантации органов и приеме иммуносупрессоров, во время курсов химиотерапии или при ВИЧ/СПИДе развиваются тяжелые генерализованные осложнения и в данном случае симптомы цитомегаловируса будут зависеть от поражения того или иного органа. Может поражаться печень, сетчатка, урогенитальный тракт, легкие, центральная нервная система и желудочно-кишечный тракт. В последнем случае возможно самостоятельное вирусное поражение кишечника или когда вирус цитомегаловирус поражает уже спровоцированный кишечник (язвенный колит или болезнь Крона).

У больных появляются диарея, алая кровь в кале, боли в животе, жалобы на потерю веса. Эндоскопически определяются множественные язвы и эрозии, расположенные в толстой кишке. Язвы продольные, могут быть глубокими и часто напоминают язвенное поражение при псевдомембранозном колите. Симптомы у женщин при выявлении цитомегаловируса в цервикальной слизи могут не проявляться или появляются обильные выделения, дискомфорт и жжение при половых контактах.

Анализы и диагностика

• Цитологическое исследование — обнаруживаются в мазках или осадке мочи характерные крупные клетки с ядрами как «совиный глаз».
• Посев биологического материала (крови, слюны, мочи, цервикальной слизи) на среды — метод точный, определяет жизнеспособность вируса, но очень длительный.
• Проведение количественной ПЦР — этим методом ДНК цитомегаловируса определяется при латентном его состоянии и в стадии репликации. ДНК ЦМВ обнаруживают в крови, моче, мазке со слизистой рта или из цервикального канала (при беременности) и дают количественную оценку вирусных копий в 1 мл материала (менее 400 копий считается нормой). Наиболее распространенный материал — кровь, но возбудитель только в стадии виремии находится в крови, поэтому может быть отрицательный результат, который не исключает инфекцию. В связи с этим необходимо проводить исследование другого материала. Если ДНК ЦМВ обнаруживают в крови беременной — это признак активной репликации вируса и маркер значительного риска заражения плода.
• Серологический анализ на ЦМВИ — это определение в крови антител классов IgM и IgG к ЦМВ, и авидность антител класса IgG (определяет давность инфицирования). Кровь на цитомегаловирус на 5-7 день покажет наличие IgM, которые образуются первыми. Высокий титр анти-ЦМВ IgM (если обнаружено больше 1.1) свидетельствует об острой первичной инфекции, а при рецидивировании заболевания редко бывают высокие титры. У лиц с ослабленным иммунитетом IgМ к ЦМВ не образуется даже при манифестной инфекции, в таком случае антитела определяют в динамике и нарастание титров в четыре раза говорит об острой инфекции. Серологический анализ на цитомегаловирус позволяет вовремя начать лечение острой инфекции, если в крови присутствуют IgМ без IgG и выявлена ДНК в любом материале.

Антитела к цитомегаловирусу IgG появляются через 2–3 недели.

Что значит, если получен ответ цитомегаловирус положительный на IgG?

Это указывает на перенесенную инфекцию и наличие иммунитета у человека. Этот класс антител строго специфичен и сохраняется пожизненно. В случае беременности наличие IgG указывает, что риск передачи инфекции плоду минимальный. Если положительный результат на IgM и IgG — это означает повторное инфицирование или активизацию процесса.

• Определение авидности IgG — тест оценивает давность инфекции: низкоавидные антитела вырабатываются после 14 дней, циркулируют 3–4 месяца и сменяются высокоавидными. Низкоавидные антитела свидетельствуют о недавнем первичном инфицировании беременной и высоком риске для плода. Высокая авидность — давнее инфицирование. Показатель низкой авидности антител IgG — менее 40, а высокой — более 60.
• Иммуногистохимическое исследование — обладает высокой чувствительностью, поскольку выявляет антигены в тканях (их получают при биопсии). Этот метод подтверждает/исключает инфекцию в случаях, когда результат неоднозначен при ПЦР или серологических исследованиях.
• УЗИ плода — при данном заболевании отмечается маловодие и гиперэхогенный кишечник. Проведение в динамике показывает отсутствие набора веса, задержку развития, нарушение кровотока в пуповине и мозговой артерии, увеличение печени и селезенки, пороки развития, микро— или гидроцефалию, водянку плода.

Лечение цитомегаловируса

Как лечить заболевание?

При манифестной инфекции у взрослых применяются:

• Иммуноглобулин антицитомегаловирусный (препарат НеоЦитотект). Его применяют по 2 мл на 1 кг веса внутривенно, трижды с интервалом 14 дней. В такой же дозе по такой схеме назначается и беременным.
• Препараты интерферона при острых проявлениях или реактивации хронических. Эффективными и безопасными являются отечественные рекомбинантные альфа-2b интерфероны (инъекции Альтевир, Альфарона, Бинноферон альфа, Интерфераль), которые комбинируют с антиоксидантами — витамины Е и С.
• Противовирусные препараты: Ацикловир (внутрь и внутривенно), Фоскарнет, Эмцидо, Валацикловир — внутрь в высоких дозах до 12 недель, при тяжелой ЦМВИ в сочетании с ВИЧ-инфекцией — Ганцикловир, Цимевен внутривенно и таблетки Валганцикловир (Вальцит). При беременности разрешены Ацикловир и Валацикловир, хотя они не очень активны.

Профилактическое лечение цитомегаловирусной инфекции

Для профилактики обострений взрослым и детям после 12 лет назначают 8 г Валацикловира, длительностью 90 дней и больше. Беременным такой продолжительный курс нежелателен, поэтому предпочтение отдают интерферонам, которые применяют длительно, или иммуномодуляторам (Панавир). Этот противовирусный и иммуномодулирующий препарат безопасен для беременной и плода. Его применяют внутривенно трижды через каждые двое суток и две инъекции с интервалом в трое суток.

Доктора

специализация: Терапевт / Педиатр / Семейный врач

Голышева Инна Николаевна

1 отзывЗаписаться

Баулина Татьяна Ивановна

1 отзывЗаписаться

Пачин Денис Анатольевич

2 отзываЗаписаться

Подобрать врача и записаться на прием

Лекарства

Ацикловир

Валацикловир

Ганцикловир

Вальцит

Альтевир

Альфарона

• Противовирусные препараты: Ацикловир, Фоскарнет, Эмцидо, Валацикловир, Ганцикловир, Цимевен, Вальцит.
• Препараты интерферонов альфа-2b: Альтевир, Альфарона, Бинноферон альфа, Интерфераль.
• Иммуноглобулин антицитомегаловирусный НеоЦитотект.

Цитомегаловирусная инфекция у детей

Инфекция у детей бывает врожденной и приобретенной. Поскольку врожденная цитомегаловирусная инфекция может протекать без симптомов, а позже развиваются отдаленные последствия (умственная и физическая задержка, нарушение слуха и зрения, гепатит), младенцев необходимо обследовать на маркеры инфекции. Скрининг на инфекцию включает ПЦР-диагностику слюны и мочи. Выделение цитомегаловируса у детей может продолжаться несколько лет.

Беременные с носительством вируса в латентном состоянии рожают детей с бессимптомной инфекцией или умеренно выраженной, которая обнаруживается на 3–5-м году жизни. У ребенка она проявляется глухотой, кардитом, гепатитом и отставанием в умственном развитии. При заражении беременной в I триместре в 30% случаев развивается патология ЦНС. Инфицирование во II-III триместре сразу после рождения не проявляется, а заболевание развивается до 5 месяцев.

При легком течении врожденной инфекции отмечаются изолированные симптомы — увеличение печени или тромбоцитопения. В тяжелых случаях ЦМВИ у детей сразу после рождения появляются гепатит с желтухой, ахоличный «жирный» стул, увеличение печени и селезенки, тромбоцитопения (типичный и ранний симптом), судороги, петехиальная или геморрагическая сыпь, пневмония, поражение кишечника, нефропатия, интерстициальная пневмония, кератоконъюнктивит, миокардит.

В клиническом анализе крови с первых дней жизни: снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов, увеличение СОЭ, повышение лимфоцитов и моноцитов.

При УЗИ брюшной полости — увеличение печени и селезенки, признаки портальной гипертензии при поражении печени. Нейросонография — атрофическая вентрикулопатия, кисты мозга, лейкомаляция, кровоизлияния и очаги кальцификации.

При врожденной цитомегаловирусной инфекции необходимо начать лечение в первый месяц жизни. Лечение цитомегаловируса у новорожденных включает пассивную иммунизацию антицитомегаловирусным иммуноглобулином. Проводится только при бессимптомном течении. Вводят внутривенно 1 мл/кг веса каждые двое суток, шесть раз.

Противовирусный препарат — Валганцикловир (Валговир, Цивалган) внутрь, дважды в день до исчезновения симптомов. Лечение проводится не больше 6 месяцев. При среднетяжелой инфекции, особенно с поражением ЦНС, применяют Ганцикловир внутривенно капельно в комбинации со специфическим иммуноглобулином. При тяжелом течении Галацикловир вводят 3 недели дважды в день. По мере улучшения переходят на прием Валганцикловира (порошок из таблетки) дважды в день 1.5 месяца и больше. Для профилактики отдаленных последствий со стороны слуха и ЦНС прием Валганцикловира должен продолжаться 6 месяцев и больше. У новорожденных, которые получали Валганцикловир 6 месяцев, значительно улучшалась когнитивная функция и слух.

Профилактика

• Профилактика заражения: частое мытье рук после контакта с мочой (после смены подгузника) или слюной (при вытирании рта и носа), избегание контакта с инфицированными, соблюдение гигиены (не допивать и не доедать за маленьким ребенком, не пользоваться его посудой, не облизывать его ложку и не пользоваться его зубной щеткой). Обработка игрушек кипячением, а столешниц — дезинфицирующими растворами на основе хлора или спиртом.
• Обследование женщин до беременности и на ранних сроках. Особое внимание уделяют беременным группы риска — педиатры, матери дошкольников, сотрудники детских учреждений. При отсутствии антител повторные обследования проводят в 16-20, 22-24 и 32-34 недели, чтобы не пропустить инфицирование. Наличие у беременной IgМ и выявление ДНК вируса в любом из материалов свидетельствует о первичном инфицировании и риске заражения плода. Профилактика передачи инфекции через плаценту заключается во введении антицитомегаловирусного иммуноглобулина.
• При внутриутробном инфицировании, но отсутствии проявлений, новорожденным профилактически для предупреждения манифестации и вводится антицитомегаловирусный иммуноглобулин.
• В ряде случаев первичная цитомегаловирусная инфекция у беременной — показание к ее прерыванию.

Последствия и осложнения

Заражение в ранние сроки часто приводит к гибели плода, выкидышу, мертворождению, врожденным порокам (анэнцефалия, микроцефалия, гипоплазия легких, гипоплазия желчных протоков, дефекты перегородок сердца, атрезия пищевода, аномалии почек и стенозы мочевыводящих путей, сужение аорты, дисплазия тимуса, микрофтальмия).

У новорожденных после рождения выявляют пневмонию, некротический энтероколит, интерстициальный нефрит, ДВС-синдром, нейтропению.

Последствиями инфекции являются:

• Цирроз печени.
• Атрофия зрительного нерва и потеря центрального зрения.
• Прогрессирующая сенсоневральная глухота. Нарушение слуха развивается у 70% детей с манифестной формой и у 20% при бессимптомном течении.
• Когнитивные расстройства.
• Неврологические нарушения и эпилепсия.
• Риск онкологических заболеваний в будущем.

Прогноз

Только раннее выявление болезни и адекватное лечение может сохранить здоровье и нормальное качество жизни ребенка. При генерализованной инфекции с тяжелым поражением печени у новорожденных возможно развитие цирроза печени и летальный исход после 6 месяцев жизни. Врожденные пороки, причиной которых является внутриутробное инфицирование, в большинстве несовместимы с жизнью. Около 20-30% новорожденных с тяжелой врожденной инфекцией умирают в возрасте 2-4 месяцев и у них обнаруживается поражение всех органов.

Интерстициальная пневмония — редкое проявление врожденной инфекции, но она свидетельствует о неблагоприятном прогнозе для жизни.

Неблагоприятный прогноз при манифестной инфекции с поражением ЦНС. Больше, чем у половины детей, регистрируются отдаленные последствия: глухота, задержка умственного развития, нарушение восприятия речи, парезы/параличи, микроцефалия и судороги. В старшем возрасте такие дети имеют когнитивные нарушения, неспособность к чтению, трудности в обучении и поведенческие нарушения.

Список источников

• Цитомегаловирусная болезнь (ЦМВБ) у взрослых. Клинические рекомендации. Некоммерческое партнерство «Национальное научное общество инфекционистов» (ННОИ), 2022.
• Шадрин ОГ, Волоха АП, Чумаченко НГ, Фысун ВМ, Заец ВВ. Современные подходы к диагностике и лечению врожденной цитомегаловирусной инфекции: клинический случай. Украинский журнал Перинатология и Педиатрия. 2020. 4(84): 48—54.
• А.А. Халдин, А.И. Скворцова, Л.С. Анохина, С.В. Стовбун, В.А. Кучеров, М.И. Багаева Алгоритм ведения пациентов с цитомегаловирусной инфекцией/ Клиническая дерматология и венерология, 2017, №6, С. 100—105.
• Шахгильдян В. И. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных/ Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 70—82.
• Эфендиев И.М., Мансурова А.А., Данабеков Б. Клинический случай цитомегаловирусной инфекции // Наука и Здравоохранение. 2021. №3 (Т.23). С. 184–189.

Комментарии