Мутационная теория канцерогенеза

Мутационная теория канцерогенеза  – это основная концепция о том, что онкологические заболевания являются генетическими, и в их основе лежат изменения в геноме.

В подавляющем  большинстве рак развивается из всего лишь одной опухолевой клетки. Исходя из данной теории, к раку проводят накопленные мутации всего в одной клетке в специфических участках ДНК, которые приводят к развитию дефектных белков.

Развитие мутационной теории

Основоположником мутационной теории рака можно считать Теодора Бовери, высказавшего предположение о том, что нарушения в хромосомах приводят к образованию раковых клеток, сделано это было в 1914 году. После было обнаружено влияние ионизирующего излучения на мутации, а также множество других связей. На сегодняшний день учеными распознано более 100 генов, ассоциированных с раком.

По мнению специалистов, прямым доказательством мутагенной теории концерогенеза является наличие генов-супрессоров и протоонкогенов, изменение их структуры происходит в результате разнообразных мутационных событий, среди которых и точечные мутации. В результате развиваются злокачественные трансформации.

Гены-супрессоры — это гены, которые кодирующие белки, которые подавляют разрастание ткани в результате размножения клеток.

Протоонкогены —  это гены, которые также кодируют белки. В случае нарушения их работы возможно развитие пухолевого процесса. Мутации, которые затронули такие клетки, повышают риск возникновения злокачественного новообразования.

Таким образом,  гены-супрессоры опухолей, или антионкогены, — это гены, которые подавляют развитие опухоли.

Открытие и изучение клеточных протоонкогенов было впервые осуществлено при помощи специальных ретровирусов — восокоонкогенных РНК-вирусов, которые несут в своем составе трансформирующие гены. Молекулярными и биологическими методами было выявлено, что ДНК здоровых клеток некоторых видов аукариот содержит особые последовательности, которые схожи с вирусными онкогенами. Они получили название протоонкогены. Превращение таких последовательностей в онкогены обычно происходит как раз в результате мутаций.

В конце прошлого века были обнаружены гены, которые препятствуют делению клеток и выходу их из дифференцированного состояния. Из-за своей противоположной функции по отношению к онкогенам они были названы генами-супрессорами или антионкогенами злокачественности. Таким образом, такие гены совместно с протонкогенами создают сложную системуконтроля клеточной дифференцировки и пролиферации, а злокачественная трансформация создается при нарушении такой системы.

Гипотеза Кнудсона

В 80-х годах прошлого столетия ученый Альфред Кнудсон предложил теорию, которая сейчас известна как теория двойной мутации или двойного удара. Она объясняет механизм появления злокачественной опухоли сетчатки глаза. Данные статистического анализа доказали проявление различных форм опухоли глаза в результате двух событий: наследственной и ненаследственной  мутации. Дальнейшие исследования подтвердили данную теорию, и на сегодняшний день она считается классической.

Современные представления в онкологии предполагают, что для завершения начавшегося процесса образования опухоли необходимо от трех до шести генетических повреждений. Данные молекулярно-генетических, экспериментальных (на основе трансгенных животных и трансформированных животных), клинических и эпидемиологических исследований полностью согласуются с данными представлениями.

Мутаторный фенотип

Возникновение онкологических заболеваний у людей значительно превышает теоретическое ожидание, если учесть случайное и независимое возникновение в опухолевой клетке мутаций. Чтобы объяснить данное противоречие была предложена модель мутаторного фенотипа. У человека известны 6 генов стабильности. Такие клетки с дефектом характеризуются увеличением частоты спонтанных мутаций от двукратного до шестидесятикратного повышения мутабельности.

Кроме мутационной теории мутагенеза, принимаемой за основу на сегодняшний день, существует и множество ее альтернативных вариантов.

Комментарии